A型肉毒毒素在瘢痕治療中的研究進(jìn)展

崔澤龍 張雪梅

作者單位：545005 廣西 柳州，廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院燒傷整形科 （崔澤龍），病理科 （張雪梅）

瘢痕是創(chuàng)面愈合過(guò)程中的必然產(chǎn)物，對(duì)創(chuàng)面愈合具有一定促進(jìn)作用，但瘢痕組織過(guò)度增生而形成的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩不僅會(huì)影響外觀，若其發(fā)生在功能部位還會(huì)影響局部功能［1］，特別是瘢痕疙瘩形成后可超出損傷區(qū)域生長(zhǎng)且不會(huì)消退［2］，對(duì)患者的身心健康均造成了嚴(yán)重影響。目前，臨床治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的方法主要有局部按摩、硅膠貼片、激光、放射、冷凍、局部藥物注射等［3］，但尚無(wú)治療金標(biāo)準(zhǔn)，多采用多種療法聯(lián)合應(yīng)用予以治療。其中，局部藥物注射因操作簡(jiǎn)便、見(jiàn)效較快等優(yōu)勢(shì)在臨床應(yīng)用較為廣泛，注射藥物以抗腫瘤類藥物5-氟尿嘧啶、平陽(yáng)霉素，皮質(zhì)類固醇激素曲氨奈德，神經(jīng)毒素類藥物A型肉毒毒素為主［4-5］，且近年來(lái)大量臨床研究證實(shí)，局部注射A型肉毒毒素治療瘢痕療效顯著，不良反應(yīng)較少，安全性較高［6］。鑒于此，筆者于本研究中對(duì)A型肉毒毒素治療瘢痕的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為A型肉毒毒素的臨床治療提供幫助。

1 A型肉毒毒素治療瘢痕的作用機(jī)理

1.1 A型肉毒毒素可抑制瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞的增殖

近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，A型肉毒毒素可抑制增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組織內(nèi)成纖維細(xì)胞的增殖，且對(duì)正常皮膚組織內(nèi)的成纖維細(xì)胞增殖無(wú)抑制作用［3］。體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，經(jīng)A型肉毒毒素處理過(guò)的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組織內(nèi)處于有絲分裂G2-M期的成纖維細(xì)胞明顯減少［4］；經(jīng)不同濃度A型肉毒毒素處理增生性瘢痕和瘢痕疙瘩來(lái)源的成纖維細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，隨著A型肉毒毒素濃度的增加，成纖維細(xì)胞活力及其增殖能力明顯降低?？梢?jiàn)，抑制成纖維細(xì)胞的分裂增殖可能是A型肉毒毒素抑制瘢痕增生的作用機(jī)制，具體分子生物學(xué)作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究探討。

1.2 A型肉毒毒素可促進(jìn)瘢痕組織內(nèi)膠原纖維的降解

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展與膠原纖維的過(guò)度產(chǎn)生與沉積密切相關(guān)，而A型肉毒毒素可調(diào)節(jié)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中膠原纖維的合成與降解［7］。 如 Liu DQ 等［8-9］的研究顯示， A 型肉毒毒素不但可減少增生性瘢痕組織內(nèi)膠原纖維的沉積，而且還可改變膠原纖維的形態(tài)；A型肉毒毒素可明顯降低瘢痕組織內(nèi)Ⅰ型與Ⅲ型膠原蛋白的比例，且對(duì)Ⅰ型膠原蛋白的作用更為顯著。另外部分研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶 （matrix metallo proteinases，MMP）可促進(jìn)瘢痕重塑過(guò)程中膠原纖維的降解，其在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中的活性受到一定抑制可能是瘢痕過(guò)度增生的原因之一。而有研究學(xué)者指出，A型肉毒毒素可通過(guò)促進(jìn)MMP的表達(dá)，增強(qiáng)其活性而促進(jìn)瘢痕組織內(nèi)膠原纖維的降解［7］。

1.3 A型肉毒毒素可降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的活性

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β過(guò)度分泌引起的創(chuàng)面愈合早期肉芽組織過(guò)度增生與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成密切相關(guān)。相關(guān)研究顯示，Smad蛋白可在基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中抑制成纖維細(xì)胞形成膠原纖維，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的過(guò)度分泌會(huì)抑制Smad蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞趨化生長(zhǎng)。近年來(lái)部分研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素能夠通過(guò)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的活性抑制膠原纖維的產(chǎn)生，從而抑制瘢痕增生［4］。

1.4 A型肉毒毒素可降低創(chuàng)面周圍組織張力

創(chuàng)面周圍組織張力與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的產(chǎn)生密切相關(guān)，創(chuàng)面周圍組織張力越大越容易產(chǎn)生瘢痕組織［10-11］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面垂直方向的肌肉收縮可增加創(chuàng)面周圍組織張力，而A型肉毒毒素可阻止神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，從而使肌肉呈現(xiàn)麻痹性癱瘓狀態(tài)，減輕組織張力，且該作用可持續(xù)6個(gè)月左右［12-13］；肌成纖維細(xì)胞是創(chuàng)面攣縮的動(dòng)力來(lái)源，而A型肉毒毒素可阻止瘢痕組織來(lái)源的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到改善瘢痕增生的目的［14］。如 Gassner HG等［15］在縫合張力相近的創(chuàng)面內(nèi)分別注射A型肉毒毒素與生理鹽水并隨訪半年后發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素注射組患者瘢痕增生程度明顯低于生理鹽水注射組。

2 A型肉毒毒素治療瘢痕的現(xiàn)狀

2.1 A型肉毒毒素可減輕瘢痕瘙癢及疼痛

A型肉毒毒素瘢痕內(nèi)注射不但可降低瘢痕增生程度，而且還可減輕瘢痕增生部位疼痛、瘙癢、皮疹等癥狀［16-18］。 如 Carruthers A 等［19-20］在瘢痕疙瘩患者瘢痕局部注射A型肉毒毒素后發(fā)現(xiàn)，瘢痕部位瘙癢及疼痛癥狀以及瘢痕增生程度明顯減輕。且研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素可阻止痛覺(jué)及瘙癢傳導(dǎo)通路中傳導(dǎo)介質(zhì)P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽 （calcitonin gene-related peptide，CGRP）等的釋放可能是其減輕瘢痕部位瘙癢及疼痛的作用機(jī)制［21］。另外部分研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，P物質(zhì)和CGRP還與MMP的釋放和成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)［22-23］，但具體作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步深入研究探討。

2.2 A型肉毒毒素可預(yù)防瘢痕復(fù)發(fā)

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在手術(shù)切除、激光去除或藥物注射等治療后仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)不同程度復(fù)發(fā)。近年來(lái)臨床研究證實(shí)，將A型肉毒毒素用藥時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)，每年注射3～4次，連續(xù)注射1～2年可有效預(yù)防瘢痕復(fù)發(fā)［24-25］，但長(zhǎng)時(shí)間用藥可引發(fā)局部瘀血、腫脹、疼痛、注射點(diǎn)肉芽腫、非靶肌肉麻痹等不良反應(yīng)［26］。如何有效提高A型肉毒毒素在瘢痕治療中的應(yīng)用效果值得臨床進(jìn)一步深入研究探討。

3 小結(jié)

A型肉毒毒素可通過(guò)抑制瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)瘢痕組織內(nèi)膠原纖維降解、降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活性及創(chuàng)面周圍組織張力達(dá)到促進(jìn)瘢痕消退、減輕瘢痕瘙癢及疼痛、預(yù)防瘢痕復(fù)發(fā)等目的。然而，目前對(duì)A型肉毒毒素治療瘢痕的最佳劑量、最佳時(shí)機(jī)以及最佳聯(lián)合方法等相關(guān)內(nèi)容尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需臨床進(jìn)一步深入研究探討。