光周期調(diào)控動物繁殖的信號通路研究進展

薛海龍，趙蒙，常彤，許保增

（中國農(nóng)業(yè)科學院特產(chǎn)研究所吉林省特種經(jīng)濟動物分子生物學重點實驗室，吉林 長春 130112）

春夏季節(jié)食物豐富、溫度適宜，最適合分娩動物和初生動物的生存，是最佳的分娩季節(jié)。為了確保在春夏季節(jié)分娩，妊娠期較短的動物（貂、狐、貉等）通常會在春季發(fā)情配種；妊娠期較長的動物（鹿等）會在秋季發(fā)情配種。雖然發(fā)情配種時間不同，但二者的分娩時間都在春夏季節(jié)。這種不同季節(jié)的光照時間長度對動物繁殖狀態(tài)的影響稱為光周期對繁殖活動的調(diào)控。光周期是指每天（24 h）的白晝和黑夜的長度比，不同季節(jié)對應不同的光周期。光周期調(diào)控繁殖活動的過程中，光周期信號首先通過松果體轉(zhuǎn)化為褪黑素信號。褪黑素信號通過受體與垂體結(jié)節(jié)結(jié)合，垂體結(jié)節(jié)在褪黑素的刺激下通過不同的信號物質(zhì)連接不同的信號通路。一條通路作用于下丘腦，影響促性腺釋放激素的分泌，通過下丘腦垂體性腺軸，調(diào)節(jié)雌性動物的卵巢活動，調(diào)節(jié)繁殖活動，這條通路由垂體結(jié)節(jié)指向下丘腦稱為逆向調(diào)節(jié)通路；另一條通路作用于垂體遠側(cè)，影響催乳素的分泌，通過調(diào)節(jié)雌性動物的乳腺活動和乳汁分泌，影響繁殖活動，這條通路由垂體結(jié)節(jié)指向垂體遠側(cè)稱為順向調(diào)節(jié)通路。本文總結(jié)了近年光周期調(diào)控動物繁殖的信號通路研究進展，嘗試梳理光周期調(diào)控動物繁殖活動的主線。

1 光周期調(diào)控繁殖活動的逆向調(diào)節(jié)通路

光周期調(diào)控繁殖活動的逆向調(diào)節(jié)通路始于松果體（pineal gland,PG），經(jīng)過垂體結(jié)節(jié)（pars tuberalis,PT）、下丘腦中底部（mediobasal hypothalamus,MBH），通向正中隆起（median eminence,ME）。褪黑素（melatonin,MT）、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone,TSH）、甲狀腺素（thyroid hormone,TH）、促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）是連接這條信號通路的重要信使。具體調(diào)節(jié)過程如下：光周期信號調(diào)節(jié) PG 中 MT 信號的分泌，MT 調(diào)節(jié) PT 中 TSH 的分泌，TSH調(diào)節(jié)MBH中TH的分泌，TH調(diào)節(jié)ME中GnRH的分泌；GnRH 通過下丘腦垂體性腺軸作用于雌性動物的卵巢，調(diào)節(jié)卵巢的活動，進而影響繁殖活動。逆向通路的運輸通過血管系統(tǒng)、細胞外間隙和伸長細胞的延伸來實現(xiàn)。目前的研究認為逆向通路在季節(jié)性繁殖的哺乳動物中是保守的，如綿羊和倉鼠等。

1.1 光周期信號調(diào)節(jié)PG中MT的分泌

光周期信號調(diào)節(jié)PG 中MT 的分泌過程如下：光照信號通過視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動，神經(jīng)沖動通過PG轉(zhuǎn)化為MT。MT 是反映光周期的信號物質(zhì)。MT 的分泌量與黑夜長度成正比[1]。這一過程是PG完成的，PG因形似松果而得名，位于下丘腦下方。低等脊椎動物的PG 能感受光刺激；哺乳動物的PG 已經(jīng)進化為腺體組織，是一個神經(jīng)內(nèi)分泌換能器。

1.2 MT調(diào)節(jié)PT中TSH的分泌

光周期信號轉(zhuǎn)化為MT 后，MT 通過受體與PT 結(jié)合，PT 在MT 作用下產(chǎn)生TSH。這一過程是通過PT完成的。PT 是腦內(nèi)重要的內(nèi)分泌中樞，位于腺垂體的喙（狀）部分，緊鄰下丘腦正中隆起、門脈和垂體遠側(cè)，通過漏斗隱窩和正中隆起的室管膜細胞延伸與第三腦室部分相連[2-3]。PT 高度表達 MT 受體，而 MT 通過這些受體與其結(jié)合，調(diào)節(jié)其功能活性[4-5]。

1.3 TSH調(diào)節(jié)MBH中TH的分泌

TSH 能夠介導漏斗隱窩室管膜細胞層甲狀腺激素的合成。PT產(chǎn)生的TSH通過受體與MBH結(jié)合調(diào)節(jié)MBH 中TH 的濃度[6]。調(diào)節(jié)過程涉及MBH 表達中2種重要的酶：2 型甲狀腺素脫碘酶（Type 2 thyroid hormone deiodinase, Dio2）、3 型甲狀腺素脫碘酶（Type 3 thyroid hormone deiodinase,Dio3）。Dio2 催化無活性的四碘甲狀腺原氨酸（thyroxine ,T4）轉(zhuǎn)化為有活性的三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）；Dio3 催化 T4轉(zhuǎn)化為無活性的反T3。Dio2 和Dio3 共同調(diào)節(jié)T3、T4的比例。

1.4 TH調(diào)節(jié)ME中GnRH的釋放

TH是調(diào)節(jié)季節(jié)性繁殖的一種重要激素。切除甲狀腺后，八哥（鳥）即進入持續(xù)性繁殖狀態(tài)，綿羊繁殖季節(jié)向乏情季節(jié)過渡消失。T4 替代能反轉(zhuǎn)這種效果，但不能阻止乏情季節(jié)向繁殖季節(jié)的轉(zhuǎn)換。T3 能阻斷短日照誘導的西伯利亞倉鼠（長日照繁殖動物）的性腺萎縮[7-10]。

TH 對調(diào)節(jié)季節(jié)性繁殖的影響是通過調(diào)節(jié)ME 中GnRH的釋放來實現(xiàn)的。長日照會加速T3的積累，MBH T3 通過受體與ME 結(jié)合，影響GnRH 神經(jīng)末梢與ME的伸長細胞（tanycytes）間的神經(jīng)膠質(zhì)互作[11-12]，進而影響延伸到下丘腦正中隆起的 GnRH 神經(jīng)纖維末梢GnRH 的釋放[13]，通過下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)動物的繁殖活動。這種調(diào)節(jié)作用可能與TH 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的調(diào)節(jié)作用有關[14]。

2 光周期調(diào)控繁殖活動的順向通路

光周期信號經(jīng)PG轉(zhuǎn)化為光周期信號、經(jīng)過PG轉(zhuǎn)化為MT 信號后，MT 信號轉(zhuǎn)遞到PT，PT 通過中間信使分子來調(diào)節(jié)垂體遠側(cè)（pars distalis,PD）催乳激素（prolactin,PL）的分泌和門脈血管的發(fā)生，通過調(diào)節(jié)雌性動物的乳腺活動和乳汁的分泌，從而影響繁殖活動。這條通路由垂體結(jié)節(jié)（PT）指向垂體遠側(cè)（PD），被稱為順向調(diào)節(jié)通路。

PD是順向通路中的重要調(diào)節(jié)位點，主要通過分泌催乳激素（PL）來調(diào)節(jié)雌性動物的乳腺活動和乳汁的分泌，從而影響繁殖活動。PT 調(diào)節(jié)PD 活動的信使分子可能包括速激肽（tachykinins）[15]、分泌蛋白TAFA、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[16]、內(nèi)源性大麻素（endogenous cannabinoid，EC）[17]。垂體結(jié)節(jié) PT 與 EC 共同構成 PT-EC 系統(tǒng)，這一系統(tǒng)首先發(fā)現(xiàn)于敘利亞倉鼠，受光周期的調(diào)控，隨后在人和大鼠上得到了證實。目前，2-花生基甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）可能是 PT 最重要的 EC。EC 通過CB1 受體作用于PD 的星形濾泡細胞（folliculo-stellate，F(xiàn)S）。促皮質(zhì)激素細胞上也發(fā)現(xiàn)有CB1 受體，可能也是EC 的作用目標[6]。

3 結(jié)語

光周期調(diào)控繁殖活動是為了調(diào)整動物的分娩時間，使其在最佳的季節(jié)分娩。目前的研究結(jié)果表明，這一過程涉及多個調(diào)控位點和多種信使。調(diào)控位點包括PG、PT、MBH、ME、PD；相關信使包括MT、TSH、TH、GnRH、PL。不同的調(diào)控位點通過不同的信使和相關受體相互連接、相互作用，構成不同的信號通路。PG、PT、MBH、ME 構成逆向調(diào)節(jié)通路，通過調(diào)節(jié)GnRH 的釋放來調(diào)節(jié)性腺的活動來調(diào)節(jié)繁殖狀態(tài)；PG、PT、PD 構成順向調(diào)節(jié)通路，通過調(diào)節(jié)PL 的釋放來調(diào)節(jié)繁殖活動。目前光周期調(diào)控繁殖活動機理的研究對象主要集中于大鼠、小鼠、倉鼠、綿羊等動物，而對貂、狐、貉、鹿等特種動物極少涉及，這可能與特種動物數(shù)量稀少不易獲得有關。實際上，特種動物是典型的季節(jié)性繁殖動物，繁殖狀態(tài)受不同季節(jié)的光周期調(diào)控，是研究光周期調(diào)控繁殖活動機理的理想對象。研究光周期調(diào)控特種動物繁殖狀態(tài)的信號通路具有理論和現(xiàn)實雙重意義：理論上，可以進一步揭示光周期調(diào)控動物繁殖狀態(tài)的分子本質(zhì)；實踐上，有助于打破特種動物繁殖的季節(jié)性限制，縮短特種動物的繁殖周期，提高特種動物的繁殖效率，推動特產(chǎn)行業(yè)的進一步發(fā)展。這樣做的目的是為了確保動物在最佳的季節(jié)分娩。近年來，圍繞光周期調(diào)控季節(jié)性繁殖的信號通路，國內(nèi)外開展了大量的研究工作。本文總結(jié)了近年光周期調(diào)控動物繁殖的信號通路研究進展，嘗試梳理光周期調(diào)控動物繁殖活動的主線。一方面，這有利于揭示光周期調(diào)控繁殖活動的本質(zhì)；另一方面，也有助于打破動物繁殖的季節(jié)性限制，進一步提高動物的繁殖效率。