幽門螺桿菌感染全民根除治療及其對(duì)“微生態(tài)系統(tǒng)”平衡的影響

廖遠(yuǎn)泉，鮑 旭（安徽省涇縣醫(yī)院：檢驗(yàn)科，消化內(nèi)科，安徽 涇縣 4500）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）由澳大利亞學(xué)者巴利·馬歇爾（Barry J.Marshall）與羅賓·奧倫（J.Robin Warren）于1983年率先發(fā)現(xiàn)并分離培養(yǎng)成功的一種革蘭陰性微需氧的螺旋桿菌[1-2]。它是迄今所知能在人胃內(nèi)生存的微生物。H.pylori感染可致人胃炎，基于其在消化性潰瘍中的作用，且可以在人—人之間廣泛傳播，H.pylori所致的胃炎已經(jīng)被定義為感染性疾病[3-4]。H.pylori感染后機(jī)體無法自行予以清除，“H.pylori胃炎京都全球共識(shí)” 提出對(duì)H.pylori感染檢測(cè)陽性者進(jìn)行根除治療，除非H.pylori感染者同時(shí)伴有其他疾病、或者醫(yī)療資源優(yōu)先度等某些抗衡因素[3-4]。

H.pylori感染者實(shí)行全民根除治療可行嗎？H.pylori感染者全民根除治療有可能會(huì)給胃/腸道“微生態(tài)系統(tǒng)”的平衡帶來負(fù)面影響。

1 H.pylori感染者實(shí)行全民根除治療可行嗎？

在人體胃中生存可能有十多萬年的H.pylori被發(fā)現(xiàn)迄今已經(jīng)三十多年了，人類對(duì)慢性感染、炎癥和癌癥之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)逐漸深入，但人們對(duì)H.pylori感染與胃癌等發(fā)生的相關(guān)機(jī)制仍然尚未十分明了。

我國是H.pylori感染高發(fā)區(qū)域。據(jù)中國H.pylori科研協(xié)作組對(duì)全國19省、市區(qū)的自然人群所進(jìn)行的H.pylori感染率調(diào)查資料（2002—2004）顯示總體感染率為56.22%[5]。人類H.pylori感染人口眾多，全世界近50%人口已被感染，其中發(fā)展中國家和地區(qū)約占80%[6]。但是，僅有某些人群發(fā)展為與H.pylori感染相關(guān)的慢性胃炎、十二指腸潰瘍等胃腸道疾病，有可能進(jìn)展為胃癌者尤其發(fā)生于無炎癥的胃黏膜的胃癌卻極為罕見[6]，其高感染率與臨床發(fā)病率并不相符。

在國內(nèi)相關(guān)學(xué)術(shù)研討會(huì)上討論對(duì)所有H.pylori感染者實(shí)行根除治療，就有一些學(xué)者持有歧見，提出在現(xiàn)階段對(duì)所有H.pylori感染者實(shí)行全民根除治療是否可行、是否有必要等問題，應(yīng)該值得我們認(rèn)真地思考[7-9]。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)H.pylori感染/消化性潰瘍學(xué)組在第5次全國H.pylori感染處理共識(shí)會(huì)議一年后，2018年1月又召開了H.pylori專題會(huì)議，其中就再次探討了根除治療H.pylori可能的負(fù)面影響；以及在重視根除H.pylori預(yù)防胃癌的同時(shí)，亦應(yīng)考慮到H.pylori的根除對(duì)胃腸消化道的微生態(tài)平衡等的影響[8]。國內(nèi)學(xué)者程永波等[9]就曾提出“H.pylori感染者需要全民根除治療嗎”的質(zhì)疑。H.pylori感染的自然人群人口眾多，根除治療醫(yī)藥耗費(fèi)巨大，對(duì)機(jī)體“微生態(tài)”失衡的結(jié)局尚未明了，H.pylori感染所致胃癌的病變程度及其機(jī)制亦不明確。此外，相關(guān)的某些疾病也未必單純是因H.pylori感染所致。對(duì)于H.pylori感染者是不是都要進(jìn)行全民根除治療，仍然有必要繼續(xù)深入研究和探討。

我們贊同程永波等學(xué)者[9]的上述見解。在我國，對(duì)所有H.pylori感染者進(jìn)行全民根除治療，尤其是對(duì)篩查或者健康體檢發(fā)現(xiàn)的所有H.pylori感染檢測(cè)陽性者進(jìn)行全民根除治療，在現(xiàn)階段可能并不現(xiàn)實(shí)。我們亦認(rèn)為H.pylori感染者全民根除治療可能會(huì)對(duì)患者胃/腸道“微生態(tài)系統(tǒng)”的平衡形成負(fù)面影響。

我國“第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告”[10]主張針對(duì)已經(jīng)具備根除H.pylori感染指征，例如，消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、慢性胃炎伴有胃黏膜萎縮或糜爛、慢性胃炎伴有消化不良癥狀、早期胃癌已行內(nèi)鏡下清除或胃次全切除手術(shù)、長期服用質(zhì)子泵抑制劑、具有胃癌家族史的感染者;此外，如計(jì)劃長期服用非甾體類抗炎藥（含低劑量阿司匹林）、有不明原因的缺鐵性貧血者、特發(fā)性血小板減少性紫癜、以及其他H.pylori感染性相關(guān)性疾?。ㄈ缌馨图?xì)胞性胃炎、增生性胃息肉、Menetric?。┗颊咧械腍.pylori感染檢測(cè)結(jié)果陽性確診的、具有胃癌高風(fēng)險(xiǎn)者實(shí)行抗感染治療，或者通過根除治療可以獲得顯著治療效果的某些疾病的患者。

上述所列具有H.pylori感染指征、以及與H.pylori感染相關(guān)性疾病患者的根除治療的“國內(nèi)專家共識(shí)”，表明我國在H.pylori感染者根除治療的臨床實(shí)踐和理論上與“H.pylori胃炎京都全球共識(shí)”在主要方面仍然十分相近，但凸顯了符合中國國情、以最有可能進(jìn)展為胃癌的H.pylori感染者為根除治療的高風(fēng)險(xiǎn)重點(diǎn)人群，向“精準(zhǔn)治療”的方向前進(jìn)了一大步。惟望在重視根除H.pylori預(yù)防胃癌的同時(shí)，亦應(yīng)該考慮到根除H.pylori治療可能造成的負(fù)面影響?！皣鴥?nèi)專家共識(shí)”是否完全可行仍有待今后在我國H.pylori感染臨床和預(yù)防的實(shí)踐中予以檢驗(yàn)。

2 H.pylori感染者全民根除治療可能會(huì)導(dǎo)致胃腸道“微生態(tài)系統(tǒng)”平衡的負(fù)面影響

人是高級(jí)的生物體，而生物體是由人體和與其共棲共生的微生物群所構(gòu)成。因?yàn)槲敢旱膒H值僅為1.0～3.5，人們?cè)毡檎J(rèn)為胃是“無菌”的消化器官[11]，直到發(fā)現(xiàn)H.pylori感染的存在，所以胃腸道的微生物群的研究如今已備受關(guān)注。研究提示[11-15]健康人群胃內(nèi)寄居的微生物已達(dá)百多種，微生物的密度達(dá)102×104CFU/mL[11]。主要分布在厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門及放線菌門。在這幾類微生物中尤以鏈球菌屬、韋榮球菌屬、嗜血桿菌屬等細(xì)菌最為常見。與人共棲共生的這些微生物在人的胃/腸道微生物群中具有“微生態(tài)系統(tǒng)”平衡的作用。在人的能量代謝、胃/腸道的消化和吸收、機(jī)體免疫與抑制等諸多方面具有重要功能[13]，如果其穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)或功能紊亂，就會(huì)引起人體的多種疾病[9]。

Hunt及Engslrand等[11-15]的研究表明，H.pylori僅是胃/腸道微生物群中極小的組成部分。H.pylori感染在患者胃內(nèi)定植后，患者胃內(nèi)微生物群的多樣性顯著被改變，以變形菌門細(xì)菌大量增殖最為顯著，達(dá)90%以上。而萎縮性胃炎患者胃內(nèi)的普羅菲登斯菌屬轉(zhuǎn)移為鏈球菌屬。胃癌患者胃內(nèi)菌群中則以口腔巴斯德菌、咽唊鏈球菌、微單孢菌、以及有害肺小桿菌顯著地增殖[16]。

研究[17]也表明，H.pylori的存在顯著降低了胃內(nèi)微生物群的多樣性，導(dǎo)致變形桿菌、螺旋菌、梭桿菌屬細(xì)菌的相對(duì)豐度增加，使得微生物種群發(fā)生改變。同時(shí)，放線菌、擬桿菌和厚壁菌的細(xì)菌數(shù)量不斷地減少。Thorell等[18]的研究也有相似的結(jié)論，提示健康人群胃內(nèi)寄居的微生物群與H.pylori感染者、胃癌患者胃內(nèi)所寄居的微生物種群及胃炎患者等胃內(nèi)所寄居的微生物種群之間存在顯著的差異。但是H.pylori感染影響到人體胃/腸道微生物種群的變化及其機(jī)制尚不明瞭，國人相關(guān)的研究文獻(xiàn)卻鮮有報(bào)道。

臨床上根除治療H.pylori感染，可能會(huì)導(dǎo)致胃/腸道的“微生態(tài)系統(tǒng)”改變,“Maastricht V”共識(shí)已經(jīng)就此有所表述[4]。但是，目前我國臨床主要推薦鉍劑＋質(zhì)子泵抑制劑＋兩種抗生素組成的四聯(lián)療法進(jìn)行H.pylori感染者的根除治療，療程長達(dá)10～14 d。在H.pylori根除治療口服的藥物中，抑酸藥以及至少配伍有兩種抗生素是治療方案用藥，感染者消化道吸收的藥物濃度很高、且胃內(nèi)的酸性環(huán)境被極顯著地改變，當(dāng)根除H.pylori的同時(shí)，也可能殺滅其他與其共生共棲的微生物。因此，使得胃腸消化道內(nèi)對(duì)抗生素敏感菌株逐漸衰減，相反導(dǎo)致耐藥菌株的逐漸生長、增殖；而且，長時(shí)間大劑量的使用抗生素顯著地改變了消化道微生物群的菌群結(jié)構(gòu)、生物功能及其多樣性，胃內(nèi)/腸道內(nèi)的“微生態(tài)系統(tǒng)”失衡，致使胃內(nèi)、腸道內(nèi)的“微生態(tài)系統(tǒng)” 在較短時(shí)間內(nèi)發(fā)生了改變[17-21]，但對(duì)“微生態(tài)系統(tǒng)”長期的影響還不清楚。這應(yīng)該是一個(gè)長期的、持續(xù)研究過程，國內(nèi)外迄今尚鮮有相關(guān)的研究論述。

在人體胃中一種生存已有十多萬年的H.pylori如果即將“消失”，其結(jié)局將會(huì)如何？而非H.pylori菌群“如果”也同樣面臨“消亡”，其后果又會(huì)怎樣？H.pylori感染者的根除治療及其與H.pylori感染者的胃/腸道“微生態(tài)系統(tǒng)”平衡已經(jīng)逐漸成為H.pylori感染性疾病預(yù)防與治療的研究熱點(diǎn)。

由于抗生素長期的濫用，致使耐藥/多重耐藥的H.pylori菌株不斷增多和變遷[22-23]，其結(jié)果無一幸免地致使胃/腸內(nèi)的“微生態(tài)系統(tǒng)”失衡[17-21]；也許H.pylori菌群并不會(huì)從此“消亡”，只是敏感的H.pylori菌群不斷地被耐藥菌株乃至雙重耐藥菌株（或多重耐藥菌株）所取代以致“復(fù)發(fā)”（“再感染”或者“復(fù)燃”）。在根除治療的同時(shí)，對(duì)微生物群（致病菌/益生菌）之間的相互作用又會(huì)產(chǎn)生哪些影響？

H.pylori感染者的全民根除治療的結(jié)局，有無可能也會(huì)像醫(yī)院感染的重要病原菌——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染出現(xiàn)多重耐藥菌株那樣，又出現(xiàn)耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌那樣的另類超級(jí)細(xì)菌[24]，這是臨床和預(yù)防醫(yī)學(xué)工作者不得不認(rèn)真思考、并應(yīng)積極防范的十分棘手的難題。

此外，相關(guān)的腸道微生物群的研究多為糞便標(biāo)本，研究結(jié)果顯示的菌群究竟源自胃還是腸道？H.pylori感染患者根除治療前后自體消化道的菌群變化又如何？對(duì)于H.pylori感染者的根除治療與人類機(jī)體 “微生態(tài)系統(tǒng)” 的平衡，最終是否有可能也因此受到影響？尚不得而知，凡此種種，迄今尚鮮見有中國自然人群H.pylori感染影響人類機(jī)體 “微生態(tài)系統(tǒng)” 平衡及其機(jī)制相關(guān)的研究文獻(xiàn)。這些許許多多的未知確實(shí)應(yīng)該令我國的臨床醫(yī)生、公共衛(wèi)生醫(yī)學(xué)工作者乃至H.pylori感染者深思。

3 H.pylori感染的防治應(yīng)該以健康為中心，融入“整合醫(yī)學(xué)”“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”理念

H.pylori感染導(dǎo)致的各種各樣的臨床結(jié)局，可能與H.pylori感染菌株的異質(zhì)性，或者H.pylori致炎因子的多態(tài)性，或者被感染者的遺傳背景、宿主的生活環(huán)境等的不同，亦或是與它們的共同作用有密切關(guān)系[25-26]。這些都還有太多的未知數(shù)？均有待國內(nèi)外學(xué)者更進(jìn)一步的探討和研究。

人體腸道菌群與消化道形成了微生態(tài)系,微生態(tài)系對(duì)機(jī)體的疾病發(fā)生、發(fā)展和健康維持起著重要的作用。張偉、魏舒純等[27-28]對(duì)H.pylori與人體微生態(tài)系統(tǒng)的相互影響及由此所產(chǎn)生的對(duì)人類健康積極的以及負(fù)面的影響做了較系統(tǒng)的闡述。也探討了H.pylori與人體胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)、及其在胃相關(guān)疾病中的相互作用、機(jī)制等，對(duì)于人們辯證地去認(rèn)識(shí)H.pylori及其感染可能有所裨益。

H.pylori可以長期定植于人的胃黏膜，是自然人群中感染率很高的、革蘭陰性的病原菌[29-30]。雖然也有學(xué)者如Mishra[31]研究認(rèn)為，H.pylori是一種與人類息息相關(guān)的“共生細(xì)菌（symbiotic bacteria）”，不可以簡單地歸類為致病菌或正常菌群。鑒于H.pylori感染者的根除治療與人類機(jī)體 “微生態(tài)系統(tǒng)” 的平衡，以及生物種群的多樣性，在我國H.pylori感染及其危害的預(yù)防和控制中融入“整合醫(yī)學(xué)”“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”理念[32-33]，借鑒先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)建具有中國特色、適合中國國情的、“以健康為中心”的H.pylori感染防治方略，提高我國H.pylori感染防治水平，應(yīng)該是國人共同努力的方向。