試論活血化瘀藥在病理性瘢痕中的應(yīng)用進展

廖紅華 段硯方 李厚東

作者單位：443002 湖北 宜昌，三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院2017級中醫(yī)系 （廖紅華）；443003 湖北 宜昌，宜昌市中醫(yī)醫(yī)院燒傷科（段硯方，李厚東）

病理性瘢痕是結(jié)締組織過度增生的產(chǎn)物，可分為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，不僅影響皮膚美觀，而且位于關(guān)節(jié)處的瘢痕還會導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙，嚴重影響患者的身心健康。目前，對于病理性瘢痕的形成機制尚未完全明確，部分西醫(yī)研究學(xué)者認為，病理性瘢痕的形成與成纖維細胞過度增殖、細胞外基質(zhì)中的膠原代謝失衡、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β） 過度生成及局部微血管異常增生等密切相關(guān)［1-2］；中醫(yī)研究學(xué)者認為，氣滯血瘀是病理性瘢痕的重要成因之一，治療當(dāng)以活血化瘀為主，且近來活血化瘀藥在病理性瘢痕的臨床應(yīng)用中也取得了良好的療效。為進一步指導(dǎo)活血化瘀藥在病理性瘢痕中的應(yīng)用，筆者對病理性瘢痕的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認識，活血化瘀藥抑制病理性瘢痕形成的作用機制及活血化瘀藥在病理性瘢痕中的應(yīng)用進展綜述如下。

1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對病理性瘢痕的認識

明代 《證治準繩·瘍醫(yī)》、清代 《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》記載，瘢痕又稱蟹足腫、黃瓜癰、肉龜?shù)龋瑢贇鉁龇懂?。蔡瑞康教授?］認為，血瘀貫穿瘢痕疙瘩發(fā)病全程，故主張以血瘀為主線，結(jié)合各種兼證進行瘢痕疙瘩的病因病機分析。趙慶利等［4］提出，病理性瘢痕因濕濁內(nèi)蘊，復(fù)有金刀、火毒和蟲毒外襲，傷及肌膚，致營衛(wèi)失和，濕毒搏結(jié)，日久則經(jīng)絡(luò)痹阻，氣血瘀滯而成，遵 《素問·至真要大論》中 “堅者削之、客者除之”的原則，治法當(dāng)以活血化瘀為主。

2 活血化瘀藥抑制病理性瘢痕形成的作用機制

2.1 抑制成纖維細胞生長

有研究顯示，丹參可使瘢痕組織內(nèi)成纖維細胞的梭形突起回縮，通過降低細胞活性，促使成纖維細胞凋亡［5］；詹建珍等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，丹參中的重要活性成分丹參酮ⅡA不僅能誘導(dǎo)成纖維細胞凋亡，還能阻滯細胞周期，表現(xiàn)為干預(yù)時間及干預(yù)濃度的依賴性。馮登超等［7］通過局部注射丹參川芎嗪治療兔耳增生性瘢痕的研究證實，丹參川芎嗪可通過抑制成纖維細胞的增殖抑制瘢痕形成，其療效與藥物濃度在一定范圍內(nèi)成正相關(guān)。

2.2 調(diào)節(jié)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白水平，影響膠原蛋白代謝

病理性瘢痕的膠原組織主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白組成。相關(guān)研究表明，丹參對體外培養(yǎng)的增生性瘢痕中成纖維細胞的膠原蛋白合成有明顯的抑制作用，濃度為0.1 g／L的丹參即可顯著降低瘢痕成纖維細胞中Ⅰ型前膠原mRNA的表達水平，濃度為5.0 g／L的丹參可使瘢痕成纖維細胞中Ⅰ型前膠原mRNA的表達水平降低至正常值的36%［8］；楊艷等［9］研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩裸鼠模型外用積雪苷軟膏治療，能有效降低成纖維細胞中Ⅰ型膠原蛋白的表達水平。

2.3 阻斷細胞因子促成纖維細胞增殖的作用

TGF-β與瘢痕增生密切相關(guān)，其中 TGF-β1、TGF-β2可促進瘢痕增生，而TGF-β3可抑制瘢痕增生。康春福等［10］的研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉在常氧狀態(tài)下能夠通過抑制TGF-β1的表達而下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達水平，達到抑制瘢痕增生的目的。周忠志等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可明顯抑制瘢痕增生，其機制可能與降低TGF-β1的表達有關(guān)，且表現(xiàn)出一定的濃度依賴性。

2.4 抑制瘢痕組織內(nèi)微血管生成

處于增生期的瘢痕顏色鮮紅，其表面增生擴張的毛細血管清晰可見，應(yīng)用加壓療法治療或瘢痕自然成熟后擴張的血管均逐漸消失?？梢?，大量的血管生成及豐富的微循環(huán)血流在病理性瘢痕的形成中可能發(fā)揮了重要作用。陳遠征等［12］將自制復(fù)方中藥制劑外涂于兔耳瘢痕部位后見瘢痕組織顏色變淺、微循環(huán)血液灌注降低，由此證實，復(fù)方中藥制劑 （內(nèi)含丹參等活血化瘀成分）可通過抑制瘢痕組織內(nèi)微血管的生成防治瘢痕增生。

3 單味活血化瘀藥在病理性瘢痕中的應(yīng)用

3.1 丹參

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，丹參中的重要活性物質(zhì)隱丹參酮可直接減少膠原蛋白的合成和分泌，抑制成纖維細胞的增殖和分化；可通過增加膠原酶的產(chǎn)生及增強膠原酶的活性促使已形成的膠原纖維降解及重吸收［13］。丹參酮ⅡA磺酸鈉可通過降低瘢痕成纖維細胞內(nèi)超氧化物歧化酶及黃嘌呤氧化酶的活性，提高總超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶的活性，干預(yù)增生性瘢痕的形成［14］。

3.2 川芎

川芎內(nèi)含有的主要成分川芎嗪作為一種新型鈣離子拮抗劑，可通過清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化物抑制成纖維細胞的分裂和增殖［15］；可通過抑制脂質(zhì)過氧化、星狀細胞活化增殖及膠原蛋白合成等途徑減輕瘢痕增生；可通過抗組胺、降低毛細血管通透性、抑制緩繳肽合成與釋放等改善瘢痕瘙癢［16-17］。

3.3 紅花

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紅花藥液可降低增生性瘢痕組織內(nèi)成纖維細胞的密度，下調(diào)Ⅰ／Ⅲ型膠原蛋白比例，以利于增生性瘢痕的薄化［18］；應(yīng)用紅花后，可使兔耳增生性瘢痕軟化、變薄，并能抑制TGF-β1的表達，尤以高濃度紅花作用明顯［19］。

4 活血化瘀中藥制劑在病理性瘢痕中的應(yīng)用

4.1 內(nèi)服中藥

管志強等［20］采用復(fù)元活血湯加減佐以蟲類藥物治療增生性瘢痕，利用其中當(dāng)歸、桃仁、紅花、三棱、莪術(shù)活血化瘀，柴胡、枳殼理氣散結(jié)，蟲類搜剔毒邪，取得了較為滿意的療效；除此之外，桃紅四物湯、涼血四物湯、血府逐瘀湯等中藥內(nèi)服湯劑對增生性瘢痕均有較好的療效。

4.2 外治中藥

體表直接給藥，藥力可直達病所，藥效發(fā)揮快、 維持時間長［21］。 龍冰等［22］利用自制中藥制劑（含三棱、莪術(shù)、荊芥、苦參等藥物）浸浴治療增生期瘢痕瘙癢患者28例，有效率達92.8%。另有研究者將自制生肌膏 （含生地、升麻、阿魏、當(dāng)歸、白芷、血竭、爐甘石等藥物）制成藥紗治療燒傷后期殘余創(chuàng)面，能有效促進表皮新生，加速創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成［23］。

4.3 中藥針劑

中藥針劑是中藥臨床應(yīng)用的新路線。王志東［24］運用注射用紅花黃色素治療深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)紅花黃色素能明顯消除深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面腫脹，加速創(chuàng)面愈合，改善創(chuàng)面愈合質(zhì)量，減輕瘢痕增生。

4.4 內(nèi)外合劑

郭廣華［25］采用自擬去瘢靈 （三七、酒芩、生山楂、丹參、夏枯草、透骨草、地龍、蒲公英、川斷、乳香、云苓、牛膝、連翹各10 g，大貝、當(dāng)歸、三棱、伸筋草各15 g，大黃12 g，沒藥9 g）湯劑內(nèi)服加熏洗，自制滅瘢靈涂劑 （硫黃、生附子、生大黃各5 g，黃連、黃柏各3 g，枯礬10 g）外涂，治療了196例瘢痕患者，總有效率達93.86%。另有研究者將自制破血軟堅丸 （三棱、莪術(shù)、川芎、白芷、穿山甲、赤芍、蘇木、生牡蠣、夏枯草、皂角刺、浙貝母、枳殼、連翹、金銀花、白花蛇舌草、半枝蓮、紅花各取等份，共研細粉，煉蜜為丸，每丸10 g）內(nèi)服聯(lián)合瘢痕平復(fù)膏（白花蛇舌草、蒲公英、三棱、莪術(shù)、紅花）外敷治療病理性瘢痕，其臨床療效明顯優(yōu)于單純應(yīng)用中藥內(nèi)服或外治［3］。

4.5 中成藥制劑

積雪苷霜軟膏的主要成分積雪苷可通過抑制成纖維細胞的增殖，減少肉芽組織與膠原蛋白等細胞外基質(zhì)的合成而減少瘢痕形成［26-27］。

疤痕止癢軟化膏 （復(fù)方五倍子浸膏700 g、冰片250 g、薄荷腦200 g、樟腦200 g、水楊酸甲酯150 g）可通過抑制纖維母細胞增生，促進小血管收縮，減少瘢痕組織供血，行活血柔皮、除濕止癢之效，達到軟化瘢痕、緩解瘢痕局部癢痛癥狀的目的［28］。

復(fù)春散2號 （紅花、血竭、人參、熟粉各25 g，海螵鞘15 g，冰片、滑石、松香、沒藥各20 g，龍骨37 g，枯礬5 g）中的紅花、血竭及人參可使血管內(nèi)皮細胞退變，導(dǎo)致組織缺血，從而抑制瘢痕增生；枯礬、冰片及沒藥可促進藥物透皮吸收；海螵鞘為烏賊骨，含有豐富的碳酸鈣以及谷氨酸、天冬氨酸、殼角質(zhì)等多種氨基酸與微量元素，能夠保護皮膚，營養(yǎng)皮膚［29］。另有研究顯示，復(fù)春散2號在減輕血管擴張、減少色素沉著、預(yù)防瘢痕增生等方面作用顯著［30］。

5 小結(jié)

中醫(yī)藥防治病理性瘢痕的療效確切，并具有獨特的優(yōu)勢。通過中醫(yī)辨證分析，根據(jù)患者實際情況，以氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)阻塞為病機關(guān)鍵，通過中藥內(nèi)服、中藥外敷、中藥針劑及內(nèi)外合劑等不同方式治以活血化瘀、清熱軟堅，在病理性瘢痕的防治中均取得了滿意的臨床療效。但目前對中草藥的研究僅限于單味中藥的單一成分研究，忽略了多種成分之間的相互作用，應(yīng)加大對多種藥物、多種有效成分相互作用的研究力度；此外，還應(yīng)對針灸等非藥物方法防治病理性瘢痕的療效與機制進行探究，以更好地發(fā)揮中醫(yī)療法的特色。