神經(jīng)病理性疼痛與睡眠障礙*

薛純純 謝 磊 沙中瑋 黃愛(ài)蘋(píng) 谷 楨 王開(kāi)強(qiáng)

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院1 疼痛科；2 失眠科，上海200071）

神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病造成的疼痛，屬于慢性疼痛之一，主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、觸誘發(fā)性疼痛、燒灼樣疼痛和感覺(jué)異常等特征。常見(jiàn)的NP 包括帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)、三叉神經(jīng)痛、糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變導(dǎo)致的疼痛 (painful polyneuropathy, PPN)、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征 (complex regional pain syndrome, CRPS) 以及殘肢痛、幻肢痛等[1,2]。多項(xiàng)臨床研究[3～5]發(fā)現(xiàn)NP往往伴有睡眠障礙，而睡眠障礙會(huì)進(jìn)一步增加疼痛敏感性，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)，給臨床治療帶來(lái)極大的困難。睡眠障礙為睡眠-覺(jué)醒過(guò)程中表現(xiàn)出來(lái)的各種功能障礙，主要表現(xiàn)為四類(lèi)：失眠、嗜睡、睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙及睡眠中的異?；顒?dòng)和行為（如睡行癥、夜驚、夢(mèng)魘）[6]。NP 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中誘發(fā)的睡眠障礙究竟為哪一類(lèi)？發(fā)生的機(jī)制又是什么？如何治療？值得我們進(jìn)一步探究。雖然關(guān)于NP 伴有睡眠障礙的研究較多，但較少有文章進(jìn)行詳細(xì)的梳理與總結(jié)，且隨著研究的增加，越來(lái)越多的研究報(bào)道治療NP 伴睡眠障礙的新藥。為更好地指導(dǎo)臨床，本文就近年來(lái)關(guān)于NP 與睡眠障礙兩者的關(guān)系、發(fā)生機(jī)制及NP 伴有睡眠障礙的治療用藥進(jìn)行闡述。

一、NP 與睡眠障礙的關(guān)系

生理狀態(tài)下，睡眠與覺(jué)醒交替出現(xiàn)，睡眠能夠幫助人們恢復(fù)體力、構(gòu)建認(rèn)知能力、調(diào)節(jié)消化等，是人們賴(lài)以生存的必備生理需求。根據(jù)多導(dǎo)睡眠腦電圖將睡眠分為兩個(gè)時(shí)期，即非快速眼動(dòng)期 (non-rapid eye movements, NREM) 和快速眼動(dòng)期 (rapid eye movements, REM)。正常成年人睡眠始于NREM，該期依次為瞌睡期、淺睡期、深睡期三個(gè)階段。深睡期腦電圖顯示慢波，機(jī)體處于休息狀態(tài)，此期被喚醒則感倦睡。之后大腦進(jìn)入REM，出現(xiàn)快速水平眼球運(yùn)動(dòng)，腦電圖顯示低幅快波，此期喚醒，意識(shí)清楚，無(wú)倦怠感。REM 持續(xù)時(shí)間10～15 min左右，然后又轉(zhuǎn)成NREM，就這樣周期性地交替出現(xiàn)NREM和REM，一夜出現(xiàn) 4～6 次，直到清醒為止。已有研究證實(shí)神經(jīng)病理性疼痛（慢性坐骨神經(jīng)壓迫性損傷）模型大鼠慢波睡眠時(shí)間減少[7]，也就是說(shuō)NREM 的深睡時(shí)間減少，此外，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究者利用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差）評(píng)估NP 病人的睡眠質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)其中80%病人睡眠質(zhì)量差，包括睡眠潛伏期、睡眠時(shí)間、睡眠效率等得分均高于正常人[8]，Roehrs 研究[9]還發(fā)現(xiàn)不管是睡眠質(zhì)量差還是睡眠剝奪后，兩者均可導(dǎo)致疼痛敏感性增加。由此可見(jiàn)，不管是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床研究，NP 擾亂睡眠的連續(xù)性，主要表現(xiàn)為失眠，而睡眠質(zhì)量下降又會(huì)進(jìn)一步加重疼痛。此外，疼痛強(qiáng)度是睡眠質(zhì)量的重要預(yù)測(cè)因子，與睡眠障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，疼痛越嚴(yán)重，睡眠質(zhì)量越差[10]。那么NP 是如何導(dǎo)致睡眠障礙？其又是通過(guò)何種途徑或方式影響睡眠障礙？

二、NP 誘發(fā)睡眠障礙的機(jī)制

NP 發(fā)生的機(jī)制為中樞敏化，表現(xiàn)為甘氨酸、γ-氨基丁酸 (gamma- aminobutyric acid , GABA) 等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)下調(diào)，谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid, NMDA) 等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增加，導(dǎo)致痛覺(jué)敏化[11,12]。 研究認(rèn)為，睡眠是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一種主動(dòng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)過(guò)程，一旦人體睡眠和覺(jué)醒狀態(tài)交替的節(jié)律被打亂后則出現(xiàn)睡眠障礙，目前大多數(shù)研究認(rèn)為睡眠障礙主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些特定結(jié)構(gòu) （腦干的中縫核 、孤束核，腦橋背內(nèi)側(cè)的藍(lán)斑頭部，視交叉上核和丘腦等） 及中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用（如去甲腎上腺素、膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加，GABA 水平降低等）關(guān)系密切[13,14]。NP 和睡眠障礙兩者相互影響又相互作用，推測(cè)兩者的發(fā)生機(jī)制有著某些共同的物質(zhì)基礎(chǔ)（如神經(jīng)遞質(zhì)）或者始動(dòng)因素。為解決臨床NP 伴睡眠障礙的難題，本文聚焦于NP 誘發(fā)睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制。

1.抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平下降

研究者采用部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型(partial sciatic nerve ligation, PSNL)小鼠模擬神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)現(xiàn)小鼠除了痛覺(jué)敏化和觸誘發(fā)性疼痛外，還出現(xiàn)NREM 縮短，清醒時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)主要與前扣帶回皮層GABA 水平的降低有關(guān)[15,16]。也就是說(shuō)在神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下，小鼠睡眠出現(xiàn)紊亂，前扣帶回皮層細(xì)胞外的GABA 水平降低，導(dǎo)致抑制疼痛信息傳遞的作用減弱，出現(xiàn)痛覺(jué)敏化，同時(shí)促進(jìn)睡眠作用降低，出現(xiàn)覺(jué)醒時(shí)間增加。GABA 是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。目前發(fā)現(xiàn)促進(jìn)睡眠神經(jīng)元全部以 GABA 作為神經(jīng)遞質(zhì)[17]，具有促眠作用。Winkelman 等[18]通過(guò)質(zhì)子磁共振波譜觀察發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠病人腦內(nèi) GABA 水平較對(duì)照組低 30%，并且在多導(dǎo)睡眠圖上發(fā)現(xiàn)其濃度與入睡后清醒時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。此外GABA還參與了NP 的發(fā)生發(fā)展，因此GABA 是NP 和睡眠障礙發(fā)生時(shí)共同的神經(jīng)遞質(zhì)。所以，NP 發(fā)生時(shí)可能通過(guò)中樞GABA 水平的降低引起睡眠障礙。

2.興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平增加

研究發(fā)現(xiàn)NP 模型小鼠伴睡眠障礙時(shí)，除了GABA 水平降低的同時(shí)，還出現(xiàn)谷氨酸釋放增加[16]。神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、組織胺以及乙酰膽堿的神經(jīng)元等不僅屬于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元，同時(shí)亦屬于喚醒神經(jīng)元系統(tǒng)，起著促醒作用[19]。其他的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠腦干中藍(lán)斑內(nèi)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元特異性激活后，清醒時(shí)間顯著延長(zhǎng)，NREM 縮短，之后通過(guò)構(gòu)建坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型模擬NP，發(fā)現(xiàn)小鼠除了痛覺(jué)敏化外，大腦前額葉皮層去甲腎上腺素分泌增加，而給予腎上腺素α 和β 抑制劑后，小鼠痛閾降低，清醒時(shí)間縮短，NREM 延長(zhǎng)并恢復(fù)到正常水平[20]。提示腦干中藍(lán)斑內(nèi)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元不僅具有疼痛調(diào)節(jié)作用，同時(shí)還具有促覺(jué)醒作用，NP 可能通過(guò)促進(jìn)去甲腎上腺素的分泌使得覺(jué)醒時(shí)間增加，從而影響睡眠質(zhì)量。此外，有學(xué)者認(rèn)為疼痛可能通過(guò)改變多巴胺的信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響睡眠質(zhì)量，并且早期給予多巴胺可以緩解疼痛，但是晚期則無(wú)明顯作用[21]。基于以上結(jié)果，提示我們神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生時(shí)還可能通過(guò)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)為媒介導(dǎo)致睡眠障礙。

因此，NP 發(fā)生時(shí)主要是因?yàn)樯窠?jīng)興奮/抑制功能失衡引起睡眠障礙，表現(xiàn)為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的水平下降或（及）興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的增加，且主要是對(duì)睡眠的非快速眼動(dòng)睡眠和覺(jué)醒這兩個(gè)階段產(chǎn)生影響，NP 發(fā)生發(fā)展時(shí)產(chǎn)生的一些神經(jīng)遞質(zhì)恰恰也是引起睡眠障礙的物質(zhì)，兩者因共同的神經(jīng)傳遞來(lái)實(shí)現(xiàn)彼此間的聯(lián)系。研究證實(shí)緩解神經(jīng)病理性疼痛可改善病人的睡眠質(zhì)量[22]。因此，近幾年來(lái)研究者們通過(guò)各種實(shí)驗(yàn)來(lái)研究如何有效的治療神經(jīng)病理性疼痛，并發(fā)現(xiàn)部分藥物在有效控制疼痛的同時(shí)還可以改善睡眠障礙。

三、NP 伴睡眠障礙的藥物治療

目前NP 的一線藥物治療包括鈉通道阻斷劑（如卡馬西平）、鈣通道調(diào)節(jié)劑（如普瑞巴林、加巴噴丁等）、三環(huán)抗抑郁藥（如阿米替林）、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（如度洛西汀、文拉法辛等）和局部利多卡因凝膠劑或者貼劑。二線用藥包括曲馬多和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥[23]?；贜P 的發(fā)生機(jī)制，近年來(lái)治療NP 伴睡眠障礙的藥物主要包括以下方面。

1.抑制性神經(jīng)遞質(zhì)衍生物

GABA 為腦內(nèi)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。普瑞巴林、加巴噴丁均為GABA 衍生物，通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴(lài)性Ca2+通道的亞基α2δ 蛋白，減少Ca2+內(nèi)流，減少興奮性遞質(zhì)的釋放，使過(guò)度興奮的神經(jīng)元恢復(fù)正常狀態(tài)。研究者通過(guò)功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型小鼠血氧水平依賴(lài)信號(hào)強(qiáng)度明顯增加，當(dāng)腹腔注射加巴噴丁2 h 后，血氧水平依賴(lài)信號(hào)強(qiáng)度減弱，另外通過(guò)腦電圖/肌電圖分析顯示坐骨神經(jīng)結(jié)扎的動(dòng)物清醒時(shí)間顯著延長(zhǎng)，NREM縮短，高劑量加巴噴丁幾乎完全緩解神經(jīng)結(jié)扎模型小鼠睡眠障礙，提示加巴噴丁控制NP 的同時(shí)還可以改善睡眠質(zhì)量[24]。此外，與其作用相似的普瑞巴林同樣具有鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，同樣可有效改善睡眠障礙，如中等劑量 (300 mg/d) 普瑞巴林可顯著增加糖尿病性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人NREM 時(shí)間，減少REM 時(shí)間[25]，其他的研究還發(fā)現(xiàn)普瑞巴林抑制神經(jīng)痛的同時(shí)增加NREM 的機(jī)制主要通過(guò)抑制前扣帶回皮層神經(jīng)元c-Fos 的表達(dá)[26]，提示普瑞巴林治療NP 合并睡眠障礙可能與抑制前扣帶回皮層神經(jīng)元異常性興奮有關(guān)。此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)一種類(lèi)似于加巴噴丁、普瑞巴林的新藥Mirogabalin (DS-5565) 可有效改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病變出現(xiàn)的疼痛和伴隨的睡眠質(zhì)量問(wèn)題[27]。

2.興奮性神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)米氮平片 (mirtazapine, MTZ) 幾乎可以完全緩解因NP 模型小鼠引起的痛覺(jué)過(guò)敏和睡眠障礙，主要是通過(guò)拮抗興奮性神經(jīng)遞質(zhì)組胺H1和5-羥色胺5-HT (2A/2C) 來(lái)發(fā)揮作用[28]。其他的研究發(fā)現(xiàn)PSNL 小鼠給予芍藥苷（50 或100 mg/kg）腹腔注射后可顯著提高機(jī)械痛和熱痛閾，通過(guò)腦電圖/肌電圖發(fā)現(xiàn)NREM 增加，覺(jué)醒時(shí)間減少，主要通過(guò)增加腺苷A1 受體，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放達(dá)到治療作用[29]。

3.其他

最近的研究發(fā)現(xiàn)鉤吻堿 (gelsemine) 可顯著改善PSNL 小鼠機(jī)械痛和熱痛閾，同時(shí)可減少該模型小鼠的失眠時(shí)間和增加NREM，且不影響小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力，其主要通過(guò)降低前扣帶回皮層c-Fos 的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用[30]。吡羅美拉汀 (Piromelatine)，一種人工合成新型褪黑素受體激動(dòng)劑，目前已完成臨床2 期試驗(yàn)，可有效改善部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型小鼠病理性疼痛及伴發(fā)的睡眠障礙，其鎮(zhèn)痛作用可能是通過(guò)褪黑素、阿片受體及5HT1A受體共同介導(dǎo)，而催眠效應(yīng)是由褪黑激素受體介導(dǎo)的[31]。一項(xiàng)通過(guò)多中心、隨機(jī)、半盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)辣椒堿乳膏呈劑量依賴(lài)性減輕NP 病人的疼痛，其中高劑量辣椒堿乳膏除疼痛治療作用外，還可改善病人的每日睡眠障礙評(píng)分，但具體機(jī)制尚不清楚[32]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)豆腐果苷呈劑量依賴(lài)性提高部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型小鼠機(jī)械痛，降低痛覺(jué)過(guò)敏，增加NREM，主要通過(guò)抑制前扣帶皮層吻側(cè)、結(jié)節(jié)乳頭核以及腹外側(cè)視前區(qū)c-Fos 的表達(dá)，提示豆腐果苷是一種有效治療NP 合并睡眠紊亂的藥物[33]。

綜上所述，近十年來(lái)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)NP 誘發(fā)慢波睡眠障礙（表現(xiàn)為失眠），導(dǎo)致睡眠過(guò)程中NREM 的深睡眠時(shí)間減少，此外，NP 伴睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制主要與興奮/抑制神經(jīng)功能的失衡有關(guān)，兩者發(fā)生的機(jī)制存在共性，表現(xiàn)為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的增加及（或）抑制性神經(jīng)遞質(zhì) (GABA) 的降低，針對(duì)NP 伴睡眠障礙的治療除了 GABA 受體衍生物和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑外，一些人工合成化合物以及中藥提取物也逐步被研究者們開(kāi)發(fā)，這些藥物共同點(diǎn)為在降低疼痛敏感性的同時(shí)又能增加NREM 時(shí)間來(lái)改善睡眠障礙，相信未來(lái)會(huì)有更多有效治療NP 伴睡眠障礙的藥物出現(xiàn)。