甲狀腺功能亢進(jìn)癥重度肝損傷患者的治療模式

呂颯 朱冰 徐天嬌 李東澤 田華 游紹莉

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是一種免疫相關(guān)性疾病，表現(xiàn)為高代謝綜合征，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，其中肝損傷(甲亢性肝損傷)在臨床中常見，有文獻(xiàn)報(bào)道可高達(dá)52.6%～81.8%[1, 2]，但引起重度肝損傷尤其出現(xiàn)黃疸甚至肝衰竭的報(bào)道并不多見，對其治療模式目前也沒有指南或共識給予明確的推薦意見?，F(xiàn)總結(jié)收治的4例患者的臨床表現(xiàn)及治療模式。

資料與方法

一、研究對象

納入2018年1月至2019年12月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝衰一科收治的4例甲亢重度肝損傷患者，其中男性1例，女性3例，年齡29～58歲。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

甲亢性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)明確甲亢診斷。(2)肝功能檢查具備下列一項(xiàng)或以上者：①ALT及AST升高；②堿性磷酸酶(ALP)升高；③γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT )升高；④總膽紅素(TBil)和(或)直接膽紅素(DBil)升高；⑤總蛋白和(或)白蛋白下降；⑥肝腫大；⑦黃疸。(3)除外其他原因(如病毒性肝炎、藥物性肝損傷以及其他疾病等)所致肝功能損傷。(4)甲亢控制后，肝功能恢復(fù)正常。

甲亢重度肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：ALT、AST>正常值上限20倍、ALP>正常值上限5倍、GGT>正常值上限10倍和(或) TBil>正常值上限3倍。亞急性肝衰竭的診斷符合2018年我國肝衰竭診治指南標(biāo)準(zhǔn)[5]。

三、研究方法

提取患者的一般臨床資料、血液學(xué)、生化學(xué)、免疫學(xué)等指標(biāo)，并對其各種治療、轉(zhuǎn)歸結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。

結(jié) 果

一、 患者基本情況

4例患者中無基礎(chǔ)肝病者2例，均符合亞急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外2例均有自身免疫性肝病基礎(chǔ)，處于肝硬化失代償期。所有患者既往均未發(fā)現(xiàn)甲亢，也未服用過抗甲狀腺藥物，起病時(shí)均有不同程度的心率加快、腹瀉癥狀和體重下降。患者的TBil>10×ULN，ALT(56～97)U/L、AST(55～136)U/L、ALP(183～510)U/L、GGT(24～246)U/L?；厩闆r見表1。

二、患者治療與轉(zhuǎn)歸

所有患者均給予常規(guī)保肝降酶、退黃、改善膽汁淤積等治療，并在確診后低碘飲食，應(yīng)用β-受體阻滯劑。

病例1、2治療后，PTA有所改善，但TBil仍然無明顯下降，因此在入院后1周開始啟動(dòng)激素治療方案，并在入院后第3周行血漿置換(PE)后即實(shí)施了131I治療，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，并在分別隨訪至5個(gè)月、3個(gè)月時(shí)完全恢復(fù)正常。

病例3、4經(jīng)過治療后，TBil上升，尤其病例4更為明顯，因此在入院1周啟動(dòng)了激素方案。兩例患者在一次PE后即實(shí)施了131I治療，以后TBil下降，但因?yàn)楹喜⒒A(chǔ)肝病，未能完全恢復(fù)，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定?；颊咧委熂扒昂蟮闹笜?biāo)變化見表2。

表1 患者基本情況及治療情況

表2 4例患者131I治療前后TBil及PTA變化

討 論

甲亢性肝損傷發(fā)生率雖然較高，但一般程度較輕，大多數(shù)患者經(jīng)過甲亢治療后可以得到控制，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)黃疸甚至肝衰竭[1, 2]。一般多見于甲亢病程長、伴有心功能不全、年齡大或者未得到合理治療的患者。本研究中的病例3、4一直以自身免疫性肝病治療，出現(xiàn)明顯病情變化未能及時(shí)得到明確的診斷與治療，導(dǎo)致病情延誤而加重。

治療甲亢性肝損傷最重要的是及時(shí)有效控制甲亢，絕大多數(shù)患者在甲狀腺激素水平恢復(fù)正常后，肝損傷就可逐漸恢復(fù)[6]。但甲亢治療的三大主要手段包括抗甲狀腺藥物(ATD)、手術(shù)、131I，對于有重度肝損傷的患者有很大的治療難度。ATD使用最常見的不良反應(yīng)是肝毒性以及粒細(xì)胞缺乏，因此指南推薦對于ALT<5×ULN升高的患者可以密切監(jiān)測下使用ATD[7]。對于有重度肝損傷的患者，雖然有少數(shù)治療成功的案例，更多的是明顯加重肝損傷甚至發(fā)生肝衰竭而不推薦使用[8，9]。手術(shù)對于重度肝損傷的患者也是禁忌，因此，以131I為核心的治療應(yīng)該是更合理的選擇。但131I雖然可以破壞甲狀腺濾泡使甲狀腺激素合成和分泌減少，從而達(dá)到治療甲亢的目的，同時(shí)也使原來位于甲狀腺內(nèi)的大量甲狀腺素短時(shí)間內(nèi)快速入血，可能引起甲亢癥狀加重甚至出現(xiàn)甲亢危象從而進(jìn)一步加重肝損傷，因此指南提出需要在加強(qiáng)保肝、拮抗應(yīng)繳、抑制免疫反應(yīng)的同時(shí)，考慮給予131I治療[10]，但缺乏具體可操作性。結(jié)合本研究中4例患者的治療經(jīng)驗(yàn)，考慮創(chuàng)造131I合適的治療時(shí)機(jī)為以下幾點(diǎn)。

1.β-受體阻滯劑的基礎(chǔ)性治療：其不僅可以控制心率，而且可以阻斷T4向T3的轉(zhuǎn)化，減少耗氧量及交感神經(jīng)興奮癥狀，有利于肝功能恢復(fù)，適用于所有高度懷疑或已經(jīng)確診甲亢的患者[7]。

2.糖皮質(zhì)激素的個(gè)體化治療：甲亢作為一種自身免疫相關(guān)性疾病，糖皮質(zhì)激素也是治療方案的選擇之一，可以快速起效控制免疫反應(yīng)，并能拮抗應(yīng)激改善癥狀，適用于重癥甲亢或甲亢危象、伴有明顯突眼癥的患者，對于甲亢或由于ATD所引起的肝損傷在指南中也推薦使用[10]，但缺少對于激素劑量、療程的推薦意見。有研究表明在131I治療前、后給予3 d的地塞米松10～20 mg，或甲潑尼龍40～80 mg/d，靜脈滴注2周為一個(gè)療程，可取得較好療效[11, 12]。本研究使用了中效激素醋酸潑尼松龍而不是醋酸潑尼松，是為了減少激素在肝臟的代謝減輕肝臟負(fù)擔(dān)，分次口服是為了保證激素在機(jī)體的均衡作用，同時(shí)輔以補(bǔ)鈣、保護(hù)胃黏膜的藥物，最重要的是掌握好適應(yīng)證、禁忌證、個(gè)體化治療。本研究中病例1、2、4因?yàn)槿朐汉蟪Ｒ?guī)保肝治療膽紅素下降不明顯，因此啟動(dòng)了激素治療方案。而病例3由于TBil水平相對低，年齡大、有失代償期肝硬化基礎(chǔ)，因此沒有使用激素。

3.人工肝的合理化治療：以PE為代表的人工肝治療可以有效清除膽紅素、膽汁酸和高水平的甲狀腺激素等，減少甲狀腺素對肝臟的直接損傷，并可以暫時(shí)部分替代肝臟的解毒功能，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生及進(jìn)一步治療贏得寶貴時(shí)間。PE是手術(shù)或131I治療之前有效和安全的治療選擇，還有研究在131I后序貫PE治療，清除由于甲狀腺破壞突然大量入血的甲狀腺素，從而提高了患者的救治成功率[13，14]。本研究中的患者在131I治療前進(jìn)行了PE，然后成功實(shí)施131I治療，取得了很好的臨床療效。131I治療后沒有進(jìn)行PE是因?yàn)椴]有發(fā)現(xiàn)甲亢癥狀以及肝損傷加重。

對于甲亢重度肝損傷患者，上述治療可能只是暫時(shí)度過危險(xiǎn)期，尤其PE治療只能降低患者血液中甲狀腺激素水平48～72 h[15, 16]，只有徹底解決甲亢才能治愈患者，因此最終還是要通過131I來解決病因問題。患者在β-受體阻滯劑、激素及PE后即行131I治療，既保證了131I治療的安全性，又能確保療效，這與我國近期的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)論一致[16]。

綜上所述，對于甲亢重度肝損傷患者的治療應(yīng)該是以β-受體阻滯劑、個(gè)體化的糖皮質(zhì)激素以及人工肝為輔助，及時(shí)創(chuàng)造131I治療時(shí)機(jī)，控制高代謝狀態(tài)及甲狀腺素水平，從而改善肝功能。當(dāng)然本研究樣本量很小，更多的還是經(jīng)驗(yàn)探索與思考，尚需要更大規(guī)模的樣本對于糖皮質(zhì)激素的具體應(yīng)用方法、131I治療時(shí)機(jī)予以研究。