急性缺血性腦卒中發(fā)病機制研究

祖拉葉提·玉素甫，祖力胡馬爾·玉素甫

（烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

急性缺血性腦卒中是最常見的危害中老年人健康的心腦血管疾病之一，全球每年超過69萬人發(fā)生缺血性腦卒中[1]。隨著社會發(fā)展與生活質(zhì)量的提高，在我國急性腦梗塞的發(fā)病率明顯增高。腦梗死是因腦血液供應(yīng)障礙，缺血，缺氧引起的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，進而產(chǎn)生對應(yīng)神經(jīng)功能缺損的表現(xiàn)；目前診斷是主要依靠病史，查體和影像學(xué)檢查，但是影像學(xué)檢查耗費時間長，費用昂貴，部分患者的影像表現(xiàn)不典型。目前臨床上常用的治療方法包括溶栓，降纖，抗凝等治療。目前溶栓治療時間窗限定在3.5～4 h之內(nèi)，而血液標(biāo)本是最容易獲得的材料，因此，探索急性腦梗死后的外周血生物標(biāo)志物miRNA是用于疾病診斷，識別病因，預(yù)測病情變化具有重要的應(yīng)用價值和臨床意義。本文就miRNA與急性缺血性腦卒中之間的關(guān)系予以綜述，以便更好的指導(dǎo)腦卒中早期診斷與早期臨床治療。

1 MiRNA的概述

MiRNA是一類廣泛存在于真核細(xì)胞質(zhì)中的長約18～25 nt大小的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子。目前1000多種miRNA分布于人類血液循環(huán)及組織細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞分化，增殖，代謝，凋亡及個體發(fā)育等生物過程[3]。MiRNA的成熟過程較復(fù)雜，具有高度的時序性，組織特異性和保守型。此過程分別在RNA聚合酶II/Drosha復(fù)合酶的作用下轉(zhuǎn)錄為加帽的初級miRNA（pri-miRNA），在被復(fù)合酶作用下割成雙鏈RNA，進一步加工解鏈成為成熟的miRNA分子。miRNA轉(zhuǎn)錄后與靶信使RNA3＇－UTR互補配對，抑制該mRNA的翻譯過程，從而影響相關(guān)基因表達(dá)[4]。

2 循環(huán)中MiRNA的分布

MiRNA存在于組織細(xì)胞內(nèi)，部分也存在于血清，血漿，全血等各種體液中。國內(nèi)學(xué)者張等[2]，采用RNase A酶水解外周血中的miRNA與大分子RNA，經(jīng)歷3h后發(fā)現(xiàn)大分子RNA完全被降解，而一半以上的miRNA是完整性，穩(wěn)定性并沒有明顯改變。Schenck TL[3]等，在顱腦損傷患者血漿中檢測到了與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)特異表達(dá)miRNA-124。這一發(fā)現(xiàn)開啟了使用外周血miRNA可作為無創(chuàng)性，診斷疾病，判斷預(yù)后的新型生物學(xué)標(biāo)志物，已成為國內(nèi)外臨床研究的新熱點。

3 外周血miRNA與急性缺血性腦卒中

腦特異性miRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)豐富，在其他大多數(shù)器官不表達(dá)或微量表達(dá)，并在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能上起到重要作用的。

3.1 急性缺血性腦卒中miRNA的表達(dá)異常

Tan,J.R.等[4]，對比卒中患者與正常人外周血miRNA的表達(dá)，首先去除卒中危險因素對mi RNAs異常表達(dá)的干擾效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)21種miRNA在所有患者中的表達(dá)無明顯差異，而293種miRNA在腦卒中患者中異常表達(dá)。這些特異表達(dá)的miRNA有可能成為缺血性腦卒中潛在的循環(huán)血生物標(biāo)志物。

3.2 miRNA參與急性缺血性卒中神經(jīng)血管的新生

目前治療缺血腦卒中的關(guān)鍵在于側(cè)支循環(huán)的形成以及新生血管的再生。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，miR-124參與腦梗死導(dǎo)致的神經(jīng)再生，作用機制可能是miR-124通過提高P27Kip1和蛋白水平，引起Notch通絡(luò)的失活。神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵觸發(fā)因素是氧自由基（ROS），miR-145在缺血性腦卒中動物模型中表達(dá)上調(diào)，注入 mi R-145 的拮抗物（antagomi R-145），可提高神經(jīng)元中 SOD2 表達(dá)水平清楚氧自由基，從而促進神經(jīng)元髓鞘的形成和再生[12]。據(jù)此可推出，這些miRNA為腦卒中的治療方法提供一定的理論基礎(chǔ)。

3.3 急性缺血性腦卒中梗死面積大小與循環(huán)血miRNA的關(guān)系

Liu[6]等，利用芯片技術(shù)研究全腦缺血再灌注后大鼠海馬區(qū)miRNA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)再灌注30分鐘，24小時后分別為55種，71種miRNA的表達(dá)顯著失調(diào)，其中miR-495，miR-143，miR-16的表達(dá)明顯增高，而miR-323，miR-338，miR-98，miR-384的表達(dá)顯著減少。由此可見，let-7家族成員miR-98的一致性失調(diào)，有可能刺激細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，促進缺血卒中的進展。

4 展 望

MiRNA已成為急性缺血性腦卒中研究領(lǐng)域的熱點，與腦卒中發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系十分密切。miRNA作為缺血性腦卒中發(fā)生的“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)編碼”，為疾病的早期診斷，治療及評估疾病預(yù)后的新生物學(xué)標(biāo)志物，因此今后深入研究miRNA與腦卒中相關(guān)靶基因相互作用方式，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中外周血特意表達(dá)的miRNA標(biāo)志物，也為缺血性腦卒中基因靶向治療提供新的診治思路。