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    牙本質(zhì)的仿生再礦化

    2020-12-19 18:53:41宋群劉嘯晨馬雨軒王晨語焦凱牛麗娜
    口腔疾病防治 2020年6期

    宋群, 劉嘯晨, 馬雨軒, 王晨語, 焦凱, 牛麗娜

    1.軍事口腔醫(yī)學(xué)國家重點實驗室 口腔疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心陜西省口腔疾病重點實驗室 第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院修復(fù)科,陜西西安(710032); 2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院修復(fù)科,浙江杭州(310058); 3. 軍事口腔醫(yī)學(xué)國家重點實驗室 口腔疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心 陜西省口腔疾病重點實驗室 第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院解剖生理教研室,陜西西安(710032)

    牙齒是人體高度礦化的器官。在正常生理情況下,牙齒的脫礦與再礦化相互平衡,然而在病理情況下,脫礦作用就會大于再礦化作用,導(dǎo)致牙體組織的破壞,進(jìn)而損害牙齒的功能。口腔首要疾患——齲病,就是最常見的病理性脫礦的結(jié)果。致齲微生物可使碳水化合物分解產(chǎn)酸,并與牙本質(zhì)內(nèi)源性基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)協(xié)同作用,導(dǎo)致牙齒無機(jī)質(zhì)的脫礦和膠原有機(jī)質(zhì)的降解,逐步形成齲洞[1-2]。目前,齲病已被世界衛(wèi)生組織列為繼癌癥、心血管疾病之后的第三大慢性非傳染性疾病。2015 年世界衛(wèi)生組織研究數(shù)據(jù)顯示:恒牙患齲己達(dá)24 億人,乳牙患齲己達(dá)6.21 億人,齲病防治已不僅是口腔醫(yī)學(xué)問題,也日益成為倍受關(guān)注的公共衛(wèi)生課題[3]。目前臨床上對于齲病的治療仍以外科手術(shù)治療為主,即在去凈齲壞牙體組織的基礎(chǔ)上,采用修復(fù)材料充填窩洞以恢復(fù)牙體的生理形態(tài)與功能;所使用的修復(fù)材料主要是以樹脂牙本質(zhì)粘接為基礎(chǔ)的牙色復(fù)合樹脂材料,其粘接機(jī)制是首先用酸蝕劑或酸性樹脂單體酸蝕粘接面,使膠原纖維脫礦,進(jìn)而粘接劑進(jìn)入裸露的膠原纖維內(nèi)并與之交聯(lián)形成混合層。然而,受樹脂漸進(jìn)性滲透的影響,樹脂粘接劑很難完全滲透、包裹脫礦的膠原纖維,使得部分膠原纖維裸露在粘接界面,形成與齲壞牙本質(zhì)類似的脫礦結(jié)構(gòu),在復(fù)雜的口腔內(nèi)環(huán)境如唾液酶、溫度、咬合力等多因素的作用下,這部分樹脂滲透不良區(qū)域很容易降解,從而使粘接面的完整性被破壞,粘接強度降低,最終可能導(dǎo)致樹脂-牙本質(zhì)粘接修復(fù)的失?。?]。因此如何恢復(fù)脫礦牙體組織的礦化結(jié)構(gòu),使牙本質(zhì)膠原纖維內(nèi)、外部均能受到礦物質(zhì)保護(hù),免于在外源性刺激下發(fā)生降解,對防治齲病和提高粘接界面穩(wěn)定性,延長粘接修復(fù)體使用壽命方面具有重要意義。本文綜述了牙本質(zhì)傳統(tǒng)再礦化存在的難以克服的缺陷,以及在仿生礦化和納米技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的牙本質(zhì)引導(dǎo)組織再礦化(guided tissue remineralization)的概念,探討該策略在再礦化樹脂-牙本質(zhì)粘接混合層和齲壞牙本質(zhì)脫礦層研究中的進(jìn)展和存在的問題;最后,展望牙本質(zhì)仿生再礦化策略從體外實驗向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的前景。

    1 從牙本質(zhì)的傳統(tǒng)再礦化到仿生再礦化

    1.1 牙本質(zhì)的傳統(tǒng)再礦化

    正常的牙本質(zhì)基質(zhì)是由有序編織的膠原基質(zhì)、迭序排列的無機(jī)相磷灰石晶體和少量的非膠原蛋白(noncollagenous proteins,NCPs)組成的[4]。根據(jù)羥基磷灰石和膠原的相對位置關(guān)系,牙本質(zhì)的礦化可以分為纖維內(nèi)礦化、纖維間礦化和纖維外礦化三部分。其中纖維內(nèi)礦化決定著牙本質(zhì)在納米尺度上的力學(xué)性能,并能夠防止膠原在外源性刺激(如熱刺激、外源性細(xì)菌酶及次氯酸鈉等)下變性降解。

    一般認(rèn)為,牙本質(zhì)礦化過程就是羥基磷灰石在預(yù)成型的牙本質(zhì)膠原纖維內(nèi)及膠原纖維間有序沉積的過程,而調(diào)控這一過程的關(guān)鍵就在于非膠原蛋白,如成牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白、牙本質(zhì)磷蛋白、牙本質(zhì)涎蛋白等[5-7]。這一類蛋白的共同特點是富含攜帶羧基的谷氨酸、天冬氨酸,因此在中性環(huán)境中帶有大量的負(fù)電荷。此外這些蛋白上的絲氨酸經(jīng)磷酸化作用后生成磷酸絲氨酸,進(jìn)一步增強了非膠原蛋白的陰離子特性。這種特性使其能夠螯合大量的鈣離子,從而在超飽和的磷酸鈣礦化液中維持溶液的穩(wěn)定而不發(fā)生沉淀,為鈣/磷優(yōu)先成核及隨后的磷灰石結(jié)晶提供了位點[7]。

    牙本質(zhì)再礦化作為齲損牙體組織再修復(fù)的關(guān)鍵技術(shù),早在半世紀(jì)前就已開始受到重視。傳統(tǒng)的牙本質(zhì)再礦化方法往往是在齲損周圍提供大量的氟化物和鈣磷底物,以促進(jìn)再礦化的發(fā)生[8]。另有研究者使用能釋放氟化物的樹脂[9],或者含有生物活性玻璃離子的樹脂粘接劑來促進(jìn)樹脂牙本質(zhì)粘接界面裸露膠原的再礦化[10-11],提高粘接修復(fù)體抵抗繼發(fā)齲的能力。但是這種傳統(tǒng)的再礦化方法并未意識到NCPs 調(diào)控礦化的重要性,而僅僅局限于鈣磷底物的補充[12]。同時,這種再礦化的前提是牙本質(zhì)僅發(fā)生部分脫礦,脫礦區(qū)內(nèi)存在殘余籽晶,這樣鈣和磷酸根離子才能以籽晶為起始部位進(jìn)行外延性生長。而在沒有籽晶存在的完全脫礦區(qū)域,如全酸蝕粘接系統(tǒng)產(chǎn)生的混合層內(nèi)的完全脫礦牙本質(zhì)、微創(chuàng)去齲后留下的齲損內(nèi)層脫礦牙本質(zhì),傳統(tǒng)的牙本質(zhì)再礦化方法往往只能使鈣磷結(jié)晶無序沉積在脫礦膠原纖維表面,并未見有羥基磷灰石晶體在膠原纖維內(nèi)部有序沉積[13]。這樣形成的再礦化牙本質(zhì)在形態(tài)和機(jī)械性能上與天然礦化牙本質(zhì)存在著很大的差距,因此,尋找能夠?qū)崿F(xiàn)完全脫礦牙本質(zhì)纖維內(nèi)礦化的新的再礦化方法勢在必行。

    1.2 牙本質(zhì)的仿生再礦化

    為了解決完全脫礦牙本質(zhì)的纖維內(nèi)再礦化問題,有學(xué)者提出模擬生物礦化過程,采用人工方法精確控制磷灰石無機(jī)礦物相在膠原內(nèi)部有序沉積的仿生礦化(biomimetic mineralization)的概念[13]。最初,多使用天然或重組的非膠原蛋白來調(diào)控膠原的原位礦化[14],但由于此類產(chǎn)品的來源有限且價格昂貴[14-15],有研究者轉(zhuǎn)而開始用多種非膠原蛋白仿生類似物模擬天然蛋白質(zhì)的功能性區(qū)域[14,16-17]。其中代表性成果就是Franklin Tay 課題組提出的牙本質(zhì)引導(dǎo)組織再礦化策略。即在常溫常壓下使用聚電解質(zhì)模擬非膠原蛋白調(diào)控生物礦化的功能,穩(wěn)定并引導(dǎo)無定形磷酸鈣(amorphous calcium phosphate,ACP)納米前體滲入脫礦牙本質(zhì)膠原內(nèi),在纖維內(nèi)及纖維間有序沉積,形成與自然牙本質(zhì)組織形態(tài)、尺寸及分級結(jié)構(gòu)類似的礦物相。Jiao 等[14]以兩種聚電解質(zhì)——聚丙烯酸(poly acrylic acid,PAA)和聚乙烯基膦酸(poly vinyphosphonic acid,PVPA)作為牙本質(zhì)非膠原蛋白-牙本質(zhì)磷蛋白的類似物,以三氧化礦化凝聚物作為鈣離子源,以模擬體液作為磷酸根離子來源誘導(dǎo)脫礦牙本質(zhì)的再礦化,成功實現(xiàn)了裸露的牙本質(zhì)膠原纖維間和纖維內(nèi)的再礦化。其中,含羧酸根官能團(tuán)的聚陰離子電解質(zhì)——聚丙烯酸模擬牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白1(dentin matrix protein,DMP-1)富含天門冬氨酸和絲氨酸的N-末端區(qū)域,將ACP 穩(wěn)定在流體性的納米前驅(qū)體狀態(tài),為其滲透到膠原的微纖維間隙中做好準(zhǔn)備;含膦酸酯的聚陰離子電解質(zhì)——聚乙烯基膦酸模擬DMP-1 富含磷酸化的絲氨酸的C-末端區(qū)域,粘附于膠原纖維或微原纖維表面的特定位點,使后者成為磷酸化、帶負(fù)電荷的活性礦化模板,同時PVPA 可介導(dǎo)PAA 穩(wěn)定的ACP 納米前驅(qū)體滲入膠原纖維間隙中,形成按一定的層次迭序排列在纖維內(nèi)和纖維間的磷灰石晶體。這種“自下而上”的再礦化方式不依賴于膠原纖維內(nèi)籽晶的存在,并能夠恢復(fù)混合層中裸露膠原纖維的硬度和酶排除機(jī)制,使其接近于天然礦化牙本質(zhì)[14],因而在齲病預(yù)防及提高樹脂-牙本質(zhì)粘接耐久性方面具有很大潛力。

    隨著NCP 及其類似物調(diào)控牙本質(zhì)I 型膠原仿生礦化作用的發(fā)現(xiàn),越來越多的研究開始使用合成的聚陰離子大分子來模擬天然NCP 的功能性區(qū)域。除前述的聚丙烯酸外,聚天冬氨酸、聚谷氨酸、羧基化的聚乙二醇等被用于模擬NCP 脫質(zhì)子活性形式的負(fù)電荷特性[18-19]。另有研究利用末端分別是羧基和胺基的聚酰胺-胺型樹枝狀大分子(PAMAM-COOH、PAMAM-NH2)來模擬非膠原蛋白在生物礦化中的雙重作用[20]。樹枝狀大分子由一個核心分子向末端基團(tuán)輻射的多個分支組成,由于它們易于官能化的末端基團(tuán)和仿生特性,同時,其分子結(jié)構(gòu)與許多重要蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)形態(tài)十分匹配,這些樹枝狀大分子聚合物在仿生礦化領(lǐng)域被廣泛研究[20-21]。Xie 等[22]證實PAMAM-COOH 可結(jié)合脫礦牙本質(zhì)膠原并誘導(dǎo)礦化物沉積從而封閉牙本質(zhì)小管;Wang 等[23]的研究利用PAMAM-PO3H2作為非膠原蛋白的仿生類似物,與聚丙烯酸協(xié)同作用,誘導(dǎo)脫礦牙本質(zhì)的再礦化;Liang 等[24]則在脫礦牙本質(zhì)表面構(gòu)造PAMAM 涂層,以無定形磷酸鈣納米顆粒為鈣、磷離子來源,實現(xiàn)了礦物質(zhì)晶體在脫礦牙本質(zhì)層的沉積。

    近年來,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)自酸蝕粘接劑中的酸性功能單體——甲基丙烯酸葵基磷酸酯(methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate,MDP)可能發(fā)揮非膠原蛋白仿生類似物的功能,具有啟動并調(diào)控牙本質(zhì)Ⅰ型膠原纖維內(nèi)礦化的作用[25]。MDP 的磷酸酯官能團(tuán)含有P=O 及P-OH 結(jié)構(gòu),在水溶液中形成的P-O-結(jié)構(gòu)與鈣離子之間存在相互作用,或者通過帶部分負(fù)電荷的P=O 和P-O-C 結(jié)構(gòu)螯合溶液中的鈣離子,并起到磷酸鈣晶體成核、生長模板的作用。Nurrohman 等[26]研究了MDP、磷酸二氫甘油二甲基丙烯酸酯(glycero-phosphate dimethacrylate,GPDM)和Phenyl-P 三種磷酸酯功能單體對膠原纖維仿生礦化的影響。該研究發(fā)現(xiàn)這三種單體均能吸附并固定于膠原纖維上,但只有MDP 可以誘導(dǎo)羥基磷灰石晶體于I 型膠原纖維內(nèi)沉積。

    2 牙本質(zhì)仿生再礦化策略在體外實驗中的探索

    2.1 樹脂-牙本質(zhì)粘接混合層的仿生再礦化

    樹脂-牙本質(zhì)粘接主要依靠粘接劑滲入脫礦的膠原纖維網(wǎng)內(nèi),二者相互交聯(lián)纏繞形成微機(jī)械固位。然而,受限于樹脂的梯度滲透性,混合層中存在大量的不全滲透的脫礦膠原纖維暴露于粘接界面。在外源性機(jī)械力和內(nèi)源性酶的作用下,裸露的膠原纖維逐漸發(fā)生蠕變和循環(huán)疲勞斷裂,使樹脂-牙本質(zhì)粘接的強度和穩(wěn)定性都受到極大的破壞。而引導(dǎo)組織再礦化技術(shù)通過實現(xiàn)脫礦膠原纖維的再礦化,隔絕了內(nèi)、外源性的刺激,同時恢復(fù)了自然礦化牙本質(zhì)的硬度,從而保持了樹脂-牙本質(zhì)粘接界面的穩(wěn)定性。

    應(yīng)用引導(dǎo)組織再礦化系統(tǒng)可成功誘導(dǎo)全酸蝕樹脂牙本質(zhì)粘接界面的再礦化。古麗莎等[27]在3個月后于透射電子顯微鏡(transmission Electron Microscopy,TEM)下觀察到纖維內(nèi)和纖維間有明顯的磷灰石晶體沉積,晶體的C-軸與膠原纖維的縱軸方向一致。其中,靠近牙本質(zhì)表面的“水樹”區(qū)域和靠近復(fù)合樹脂界面的水分子富集區(qū)域是磷灰石晶體沉積的主要地帶,這就彌補了由于親水性樹脂單體成分吸水析出造成的薄弱區(qū),有利于提高樹脂牙本質(zhì)粘接的耐久性。體外長期微拉伸粘接強度測試結(jié)果也證實仿生再礦化能夠有效維持樹脂牙本質(zhì)粘接強度,延長樹脂牙本質(zhì)粘接的耐久性,同時這種再礦化系統(tǒng)對粘接劑層的潛在空隙有再礦化的潛能。對粘接界面進(jìn)行納米動態(tài)機(jī)械分析結(jié)果證實混合層中裸露的膠原再礦化后,其復(fù)數(shù)模量、儲能模量和損耗模量達(dá)到了自然礦化牙本質(zhì)的水平。

    通過TEM 動態(tài)追蹤粘接界面的再礦化過程,上述引導(dǎo)組織再礦化過程大致可分為以下幾個階段:①超飽和礦化中的鈣離子和磷酸氫根離子經(jīng)過自組裝形成穩(wěn)定的微粒單元——直徑約0.87 nm 的前成核聚合物,又稱預(yù)成核簇(pre-nucleation cluster,PNC),PNC 由枝狀的三磷酸鈣(Ca2(HPO4)32-)離子聚集體構(gòu)成,它在溶液中螯合一個鈣離子并進(jìn)一步聚集,形成更大的球狀A(yù)CP(10~30 nm)。PNC是熱力學(xué)穩(wěn)定的聚集體,可存在于各種超飽和或者不飽和的礦化體系中,并且在從離子簇到最終羥基磷灰石晶體的逐步轉(zhuǎn)化過程中,最初的PNC結(jié)構(gòu)始終存在[14]。在缺乏聚羧酸類電解質(zhì)如PAA、聚天冬氨酸(polyaspartic acid,PAsp)等的穩(wěn)定作用下,PNC 迅速通過一系列相轉(zhuǎn)換形成磷灰石晶體沉淀。而在PAA、PAsp 等存在的條件下,溶液中的ACP 表現(xiàn)為液體性質(zhì)和高度可塑性特征,能夠滲入牙本質(zhì)膠原纖維內(nèi)部間隙中;②含膦酸酯的高聚電解質(zhì)如PVPA 可粘附于牙本質(zhì)膠原纖維表面的特定位點,使其成為礦化活性模版,并與帶負(fù)電的ACP 相互作用,誘導(dǎo)ACP 在膠原纖維內(nèi)成核;③ACP 通過自下而上的成晶模式在膠原纖維內(nèi)的空間里進(jìn)一步成長、成熟,形成沿著膠原纖維長軸有序排列的磷灰石納米微晶體;④磷灰石微晶體不斷生長,最終完成牙本質(zhì)膠原纖維內(nèi)礦化。

    將引導(dǎo)組織再礦化技術(shù)應(yīng)用于自酸蝕樹脂牙本質(zhì)粘接界面時,同樣可以實現(xiàn)脫礦膠原基質(zhì)的再礦化。不同于全酸蝕粘接劑,自酸蝕粘接劑含有的酸性樹脂單體可以同時酸蝕并滲透進(jìn)入牙本質(zhì),產(chǎn)生不同厚度的完全或部分脫礦的膠原基質(zhì)。其中,強酸度的自酸蝕粘接劑脫礦能力較強,形成完全脫礦的較厚的混合層(約5 μm 厚);中等酸度的自酸蝕粘接劑產(chǎn)生的混合層(約2 μm 厚)基底部部分脫礦,而表層完全脫礦。這兩種自酸蝕粘接劑形成的混合層經(jīng)引導(dǎo)組織再礦化處理3個月后,TEM 下觀察可見明顯的仿生再礦化現(xiàn)象,由于膠原纖維間的空隙被樹脂單體所占據(jù),因此再礦化主要發(fā)生在纖維內(nèi)的空間里(即纖維內(nèi)礦化)。而低酸度的自酸蝕粘接劑脫礦能力較弱,形成的是部分脫礦的較薄的混合層(<0.5 μm),其中含有大量的殘余籽晶,因此礦物質(zhì)可能是以籽晶為模板通過外延性沉積而實現(xiàn)再礦化[28]。

    2.2 齲壞牙本質(zhì)的仿生再礦化

    根據(jù)致齲微生物的分布和硬組織的脫礦情況,齲壞牙本質(zhì)可以分為外部感染層和內(nèi)部脫礦層。目前微創(chuàng)牙科學(xué)理念強調(diào)保留齲壞內(nèi)層脫礦牙本質(zhì),并以此為粘接基底進(jìn)行修復(fù)。這種損傷最小化的原則避免了不必要的牙體損耗,并最大限度地發(fā)揮牙齒的愈合潛能[28]。然而,在致齲菌的作用下,內(nèi)層脫礦牙本質(zhì)在結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上均發(fā)生了改變。與正常牙本質(zhì)相比,以齲壞內(nèi)層脫礦牙本質(zhì)為粘接基底進(jìn)行修復(fù)時,粘接劑與脫礦牙本質(zhì)界面間的混合層更厚且疏松,樹脂成分更易降解,膠原纖維也更易變性。因此,如何提高粘接劑滲透的內(nèi)層脫礦牙本質(zhì)的礦化效果是臨床治療齲病亟需解決的問題。

    劉燕等[29]用PH 循環(huán)方式制備出牙本質(zhì)齲脫礦模型,將PAA 和三偏磷酸鈉(sodium trimetaphosphate,STMP)聯(lián)合應(yīng)用于引導(dǎo)組織再礦化中。其中,PAA 將礦化液中的ACP 穩(wěn)定在流體性、可塑性強的狀態(tài)。而STMP 作為模版誘導(dǎo)劑,引導(dǎo)PAA 穩(wěn)定的ACP 納米前體在膠原纖維的特殊位點沉積、成核,最終在脫礦牙本質(zhì)的全層形成纖維內(nèi)和纖維間再礦化,其中晶體的大小、方向及結(jié)構(gòu)層次與天然礦化牙本質(zhì)類似。Burwell 等[30]應(yīng)用聚天冬氨酸作為單組份的非膠原蛋白類似物,對人工齲損進(jìn)行再礦化。結(jié)果顯示再礦化后的牙本質(zhì)膠原纖維的彈性模量恢復(fù)至正常牙本質(zhì)的水平(18~20 GPa),機(jī)械性能比再礦化之前提高了74%。隨后,該課題組在上述礦化體系中引入氟化物,使磷灰石晶體同時沉積在纖維內(nèi)和纖維間的空隙,形成的再礦化牙本質(zhì)在納米微結(jié)構(gòu)上更加類似于天然礦化牙本質(zhì)[31]。這些研究證實了使用引導(dǎo)組織再礦化技術(shù)修復(fù)脫礦牙本質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的可行性,為牙本質(zhì)仿生再礦化策略向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化提供了體外實驗基礎(chǔ)。

    3 牙本質(zhì)仿生再礦化策略的臨床轉(zhuǎn)化

    3.1 引導(dǎo)組織再礦化技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化

    在引導(dǎo)組織再礦化技術(shù)向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的過程中,需要解決的首要問題就是如何在再礦化過程中持續(xù)補充礦化所需的各種有效成份,為此,Gu等[32]提出了三步法輸送仿生再礦化原材料的構(gòu)想,主要包括:首先將PVPA、STMP、三聚磷酸鈉(sodium tyipolyphosphate,STPP)等含有磷灰石晶體成核誘導(dǎo)物的治療性底劑應(yīng)用于酸蝕脫礦后的牙本質(zhì)表面,使成核誘導(dǎo)物滲入脫礦膠原基質(zhì)內(nèi)并結(jié)合在特定位點上,將膠原纖維轉(zhuǎn)化為礦化活性模板;其次,在牙本質(zhì)粘接劑中添加PAA 成份,并且PAA 能夠在粘接劑固化后從中緩慢、持續(xù)地釋出,從而保證仿生再礦化過程中所必須的ACP 納米前體的形成和穩(wěn)定;最后,選用含鈣、磷離子的水門汀樹脂作為墊底劑修復(fù)牙本質(zhì)缺損,為仿生再礦化提供礦物質(zhì)離子來源。

    Gu 等[32]在體外將磷灰石晶體成核誘導(dǎo)物(STMP)應(yīng)用于脫礦牙本質(zhì)表面,成功誘導(dǎo)了磷灰石晶體在膠原纖維內(nèi)的有序沉積。Huang 等[28]則在親水性樹脂中混入羧甲基殼聚糖、磷酸氫二鉀(作為磷酸根離子來源)和Portland 水門?。ㄗ鳛殁}離子來源),利用這種改性樹脂實現(xiàn)了人工齲損牙本質(zhì)粘接界面的再礦化。引導(dǎo)組織再礦化系統(tǒng)向臨床轉(zhuǎn)化的探索初見成效。然而,當(dāng)?shù)V物質(zhì)離子從樹脂中持續(xù)釋出后,這種改良樹脂的機(jī)械強度會隨之不斷下降,這就嚴(yán)重限制了材料的使用壽命,也使這類研究目前仍然局限于體外模擬階段,無法真正應(yīng)用于口內(nèi)牙體組織缺損的修復(fù)治療。因此如何在緩慢釋放礦化所需有效成份的同時保持母體材料的機(jī)械性能不改變成為引導(dǎo)組織再礦化技術(shù)實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化需要克服的關(guān)鍵問題。

    3.2 仿生礦化填料輸送系統(tǒng)

    針對上述問題,有研究用噴霧干燥技術(shù)直接將ACP 制備成納米微球,并與微量的納米銀顆粒混勻后添加于牙本質(zhì)粘接劑中。盡管在掃描電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)使用這種方法也實現(xiàn)了脫礦牙本質(zhì)的再礦化,并且由于微量銀的存在有效抑制了牙本質(zhì)表面菌斑生物膜的形成,但是這種方法制備的ACP 納米微球呈固態(tài),失去了流動性和可塑性,而且與膠原纖維孔區(qū)(40 nm)相比,其直徑(116 nm)過大,無法進(jìn)入膠原纖維內(nèi)部,最終形成的都是纖維間和纖維外礦化[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)富含羧基的羧甲基殼聚糖(carboxymethyl chitosan)具有模擬DMP1 功能的作用,可以穩(wěn)定溶液中的鈣磷離子形成羧甲基殼聚糖/無定形磷酸鈣納米混合物(CMC/ACP),并將其應(yīng)用于再礦化實驗中,但這種混合物只能在液體狀態(tài)下有效實現(xiàn)人工齲損的再礦化[34],當(dāng)制備成納米顆粒時,仍然存在粒徑過大的問題。

    一種理想的原位仿生再礦化策略是預(yù)先制備聚合物穩(wěn)定的ACP 前體(PAA-ACP),使用介孔硅納米材料作為輸送礦化成份的系統(tǒng),裝載PAAACP 后再添加到牙本質(zhì)粘接劑里,應(yīng)用于經(jīng)成核誘導(dǎo)物預(yù)處理的牙本質(zhì)粘接面。粘接劑固化后PAA-ACP 從介孔硅中緩釋進(jìn)入脫礦膠原纖維,逐漸完成纖維內(nèi)再礦化。由于介孔硅材料具有巨大的比表面積和高度有序的三維孔道結(jié)構(gòu),且孔徑大小可在較寬的范圍內(nèi)變化,因此是運輸不同尺寸的PAA-ACP 前體的理想載體;同時這種方法不依賴于硅酸鹽水門汀或復(fù)合樹脂作為鈣磷來源,且介孔硅結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,因此PAA-ACP 的不斷釋放并不會導(dǎo)致粘接強度的下降。目前已有研究在粘接劑中使用胺功能化的介孔硅加載液態(tài)PAA-ACP,在體外成功實現(xiàn)了牙本質(zhì)膠原的纖維內(nèi)再礦化[35]。然而在將這種再礦化方法應(yīng)用于臨床治療之前,仍需考量介孔硅輸送系統(tǒng)的生物相容性,以及牙本質(zhì)小管液等對原位再礦化的影響。

    雖然引導(dǎo)組織再礦化技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化仍有很長的路程要走,不過隨著研究的深入,相信在不久的將來,對脫礦牙本質(zhì)仿生再礦化的研究會在逐步遇到問題并克服問題的過程中走向成熟,最終為齲病的臨床治療帶來福音。

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