超劑量苯溴馬隆致急性腎衰竭一例報(bào)告

趙春艷 郭彥聰

071000 保定，河北省保定市第一中心醫(yī)院腎內(nèi)科

苯溴馬隆是促進(jìn)尿酸排泄的藥物，常規(guī)劑量發(fā)生不良反應(yīng)較少且輕微，主要有肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]，但腎功能損害的臨床報(bào)道較少[3-4]，我科 2019年 6月 26 日收治超量服苯溴馬隆9片(50 mg/片)致急性腎衰竭1例，報(bào)道如下。

病 例 資 料

患者，男，29歲，既往體健，每年體檢腎功能、尿常規(guī)均未見(jiàn)異常。此次主因“右足部腫痛4 d，血肌酐升高伴尿量減少3 d”于2019年6月26日14時(shí)55分入院。

患者于4 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右足部腫痛，局部輕度發(fā)紅，就診于當(dāng)?shù)卦\所，未行相關(guān)檢查，考慮“痛風(fēng)可能”，遂自行一次性口服“苯溴馬隆9片，每片50 mg(德國(guó)赫曼大藥廠生產(chǎn)，江蘇昆山龍燈瑞迪制藥有限公司分裝)”。服藥后2 h自覺(jué)腰部不適感，小腹部疼痛，無(wú)腹瀉，伴有尿量減少(具體不詳)，當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院查肌酐(Scr)269.81 μmol/L，BUN 9.15 mmol/L，尿酸(UA)444.9 μmol/L，血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)11.07×109/L，血紅蛋白(Hb)148 g/L。給以補(bǔ)液治療，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，1 d后復(fù)查Scr 626.17 μmol/L，BUN 12.15 mmol/L，UA476.2 μmol/L，血常規(guī)WBC 9.93×109/L，Hb140 g/L。為進(jìn)一步診治來(lái)我院急診，患者仍有胃部不適，不思飲食，自發(fā)病24 h尿量少于800 mL，急查腎功能：BUN 617.05 μmol/L，BUN 11.03 mmol/L，UA 448.9 μmol/L，血常規(guī)WBC 10.73×109/L，Hb137 g/L，以“急性腎衰竭”收入院。

查體T 36.5℃，BP 152/92 mmHg，體型肥胖，神志清楚，眼瞼無(wú)水腫，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率66次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，全腹無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾肋緣下未觸及。雙腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢無(wú)水腫，右足跖趾關(guān)節(jié)輕度腫脹發(fā)紅，有輕微觸痛。

入院后繼續(xù)給以補(bǔ)液、阿魏酸鈉改善腎臟灌注等治療并完善相關(guān)檢查?；颊?4 h尿量1 000 mL，腎功能(Scr)800.30 μmol/L(升高)、BUN 12.61 mmol/L(升高)、UA 549.90 μmol/L(升高)，血常規(guī)WBC 8.97×109/L，Hb 134 g/L，甲狀旁腺激素：366.00 pg/mL(升高)，免疫六項(xiàng)：C反應(yīng)蛋白(CRP)22.40 mg/L(升高)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)41 mm/h(升高)，Ca 2.16 mmol/L、P 1.63 mmol/L(升高)、Mg 0.94 mmol/L，肝功能：Alb 36.30 g/L(下降)，空腹靜脈血血糖：7.33 mmol/L↑，心肌酶(LDH)257.30 U/L(升高)，三酯甘油：1.89 mmol/L↑、膽固醇：4.54 mmol/L。其他實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能正常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)10.6 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)13.6 U/L，尿常規(guī)正常；腎臟疾病譜全陰性；甲狀腺功能、感染五項(xiàng)、抗鏈O、類風(fēng)濕因子大致正常；電解質(zhì)正常。腹部CT雙腎大小、形態(tài)正常,雙腎大小可，實(shí)質(zhì)密度均勻，右腎竇可見(jiàn)點(diǎn)狀低密度影、小結(jié)石(圖1)。

雙腎彩超：右腎11.4 cm×6.9 cm×6.0 cm，左腎10.5 cm×5.9 cm×5.8 cm，形態(tài)規(guī)整，包膜光滑，腎實(shí)質(zhì)回聲正常，與集合系統(tǒng)比例正常，集合系統(tǒng)及輸尿管無(wú)擴(kuò)張?？紤]患者為非少尿型急性腎衰竭可能性大，給予行血液透析治療。密切監(jiān)測(cè)患者尿量、電解質(zhì)及腎功能情況。透析4 d后患者24 h尿量約6 300 mL。查體：BP 130/80 mmHg，神志清楚，眼瞼無(wú)水腫，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率74次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，全腹無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾肋緣下未觸及，雙腎區(qū)無(wú)叩痛。雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查回報(bào)：鈣 2.19 mmol/L、磷 1.22 mmol/L、鎂 0.75 mmol/L，鉀4.41 mmol/L、氯 98.40 mmol/L(降低)、鈉 138.40 mmol/L，腎功能：β2微球蛋白 4.32 mg/L(降低)、二氧化碳結(jié)合力(ECO2)21.40 mmol/L(降低)、Scr 419.70 μmol/L(升高)、BUN 11.24 mmol/L(升高)、UA 521.20 μmol/L(升高)。透析2次后，停止血液透析3 d未見(jiàn)Scr再次升高，后患者因事出院。患者治療過(guò)程Scr、UA的變化見(jiàn)圖2。出院半月后復(fù)查Scr 82 μmol/L，BUN 5.6 mmol/L，UA 488 μmol/L。

討 論

隨著現(xiàn)代人飲食方式的變化，高熱量、高嘌呤、高果糖飲食成為年輕人的時(shí)尚，高尿酸血癥和痛風(fēng)的患者逐年增加，降UA藥物的使用也明顯增加，相關(guān)藥物的不良反應(yīng)更多地暴露出來(lái)，因此關(guān)注這些藥物的不良反應(yīng)，減少此類藥物不合理的使用對(duì)現(xiàn)代人的健康有著重要的意義。

苯溴馬隆20 世紀(jì) 70 年代首先在法國(guó)上市，其主要成分是苯并呋喃衍生物，是一種通過(guò)抑制近端腎小管對(duì)UA的重吸收，增加UA經(jīng)尿液排泄，從而降低血UA的藥物。臨床上主要用于原發(fā)性和繼發(fā)性高UA血癥、各種原因引起的痛風(fēng)以及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎非急性發(fā)作期的治療。2003 年國(guó)際上報(bào)道該藥導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性后，陸續(xù)在一些國(guó)家終止使用。2004年1月1日至2013年12月31日，中國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中收到苯溴馬隆藥品不良反應(yīng)或事件報(bào)告共計(jì)533例，主要為肝膽系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、泌尿系統(tǒng)損害等。其中肝損害尤其突出，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)(第65期)，提示需要警惕苯溴馬隆的肝損害風(fēng)險(xiǎn)[5]。認(rèn)為多數(shù)肝損害病例(75%)發(fā)生在1個(gè)月內(nèi)，而致死性肝衰竭發(fā)生在用藥第11周～5個(gè)月后，可能意味著用藥時(shí)間越長(zhǎng)，肝損害程度越嚴(yán)重，預(yù)后越差[2，6]，部分患者可伴有黃疸，撲翼樣震顫，嚴(yán)重肝功能異常[17]，個(gè)別病例出現(xiàn)腎臟損傷蛋白尿[8]。

苯溴馬隆引起急性腎損傷(acute kidney injure，AKI)和急性腎衰竭(acute kidney failure ARF)的報(bào)道仍較少。Ye等[9]報(bào)道了2例服用苯溴馬隆致AKI合并雙腎小結(jié)石的報(bào)道：1例為服用苯溴馬隆100 mg，導(dǎo)致Scr升高至3 mg/dL并雙腎多發(fā)小結(jié)石；1例服用苯溴馬隆50 mg，導(dǎo)致Scr升高至8 mg/dL并發(fā)現(xiàn)左腎多發(fā)結(jié)石。段霖等[3]報(bào)道1例誤把苯溴馬隆當(dāng)成秋水仙堿連續(xù)服用 10 片(2 片/h)，導(dǎo)致Scr升高至330 μmol/L的AKI，但該例彩超及CT均未見(jiàn)腎結(jié)石。本例患者是自行超量一次服用9片苯溴馬隆，導(dǎo)致Scr升高至800 μmol/L，并伴有消化道癥狀及CT右腎竇可見(jiàn)點(diǎn)狀低密度影可疑小結(jié)石，診斷為ARF伴可疑小結(jié)石。提示苯溴馬隆導(dǎo)致AKI的原因可能是由于該藥抑制了UA的重吸收，導(dǎo)致UA在腎小管大量聚集形成尿酸鹽結(jié)晶致腎小管阻塞和AKI或ARF。

苯溴馬隆導(dǎo)致過(guò)敏的報(bào)道也較多見(jiàn)[10-11]，本例是否有過(guò)敏因素導(dǎo)致的急性間質(zhì)性腎炎也需鑒別，本例發(fā)病過(guò)程中未出現(xiàn)皮疹瘙癢等癥狀，且尿檢未見(jiàn)白細(xì)胞等有形成分，異常有形成分故可排除。是否還存在其他致病機(jī)制因未行腎穿刺活檢尚不清楚。國(guó)外報(bào)道的1例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害同時(shí)也出現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性蛋白尿說(shuō)明不排除可能存在其他腎損傷，有待進(jìn)一步研究[8]。

盡管本例患者在既往多次體檢資料中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Scr增高，但此次住院化驗(yàn)PTH 366 ng/L，且患者CT提示右腎小結(jié)石，結(jié)合患者既往有高尿酸和反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作病史，考慮患者在本次誘發(fā)AKI前，已經(jīng)因反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作導(dǎo)致部分腎臟損害。這也是患者本次服用單劑超量苯溴馬隆即出現(xiàn)尿毒癥程度的AKI的一個(gè)原因。此外,本例的不足在于，患者提前自動(dòng)出院未能有腎穿刺病理診斷。