肺部亞厘米結(jié)節(jié)定位方法的研究進(jìn)展

呂依侶 綜述，葉 波 審校

（上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科，上海 200030）

癌癥是中國(guó)公共衛(wèi)生事業(yè)所面臨的巨大問(wèn)題，是引起死亡的第2 大原因。近十年來(lái)，在世界各地，肺癌都是最為常見(jiàn)的癌癥［1?2］。隨著高分辨 CT 的普及和篩查診斷的完善，越來(lái)越多的肺部亞厘米結(jié)節(jié)被檢出。對(duì)于大多數(shù)亞厘米結(jié)節(jié)前期可先隨訪，但對(duì)于高度疑癌的或隨訪后仍難以確定的結(jié)節(jié)可進(jìn)行診斷性活檢或外科手術(shù)治療［3］。電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video?assisted thoracic surgery，VATS）因其創(chuàng)傷小、死亡率低、患者恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)代替開(kāi)胸手術(shù)成為肺部結(jié)節(jié)外科治療的首選方案，并且VATS 還具有在進(jìn)行診斷性活檢的同時(shí)切除結(jié)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)。大多數(shù)的亞厘米結(jié)節(jié)難以通過(guò)目測(cè)或者觸診定位，是胸腔鏡手術(shù)的主要難點(diǎn)之一。除了亞厘米結(jié)節(jié)，距離臟層胸膜較遠(yuǎn)的結(jié)節(jié)、磨玻璃結(jié)節(jié)和在胸腔鏡中難以發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)都適宜進(jìn)行定位處理［4］。肺部亞厘米結(jié)節(jié)定位方法根據(jù)操作時(shí)間可分為術(shù)前定位方法和術(shù)中定位方法。本文對(duì)根據(jù)操作原理和定位入路途徑確立的定位方法進(jìn)行綜述，并對(duì)各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析。

1 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮置入標(biāo)志物

1.1 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺注射染料定位

1992年，Kerrigan 等［5］首先使用了在肺部結(jié)節(jié)附近注射亞甲藍(lán)的定位方法；Lenglinger 等［6］證實(shí)了此方法的安全性和可行性。亞甲藍(lán)定位方法具有價(jià)格便宜、降低患者不適感等優(yōu)點(diǎn)，但多項(xiàng)研究報(bào)道單純使用亞甲藍(lán)定位可以引起多種并發(fā)癥，如氣胸、血胸、栓塞以及致命的過(guò)敏反應(yīng)［6?7］，同時(shí)亞甲藍(lán)還有易彌散的缺點(diǎn)。近10年來(lái)，研究者們改進(jìn)了此種定位方法，使用其他新型物質(zhì)混合或代替亞甲藍(lán)進(jìn)行注射定位，與單純使用亞甲藍(lán)注射定位相比，這些定位方法并發(fā)癥的發(fā)生率降低，并且有效減少了因染料彌散而導(dǎo)致的手術(shù)失敗。2002年，有研究者使用自體血液混合亞甲藍(lán)作為注射染料，減慢了亞甲藍(lán)的彌散速度，使定位成功率上升［8］。

有研究者使用氰基丙烯酸酯快速醫(yī)用膠注射至結(jié)節(jié)附近進(jìn)行定位，具有成功率高、不易彌散、無(wú)解剖局限和患者舒適度高等優(yōu)點(diǎn)［6?9］。氰基丙烯酸酯是一種人工組織密封劑，具有遇到水或血液等弱基而立即聚合的強(qiáng)大能力，通常用來(lái)聚合創(chuàng)面和止血。使用氰基丙烯酸酯快速醫(yī)用膠混合亞甲藍(lán)注射定位時(shí)，快速醫(yī)用膠會(huì)在結(jié)節(jié)表面或附近結(jié)成一個(gè)不會(huì)彌散溶解的硬塊，使定位操作和胸腔鏡手術(shù)之間的間隔時(shí)間得以延長(zhǎng)，避免了定位失敗轉(zhuǎn)而開(kāi)胸的情況發(fā)生。2019年，一項(xiàng)回顧性研究顯示胸腔鏡術(shù)前使用注射氰基丙烯酸酯定位成功率達(dá)100%，但該研究的樣本量過(guò)小，結(jié)果具有局限性［10］。Huang 等［11］對(duì) 113 名患者實(shí)行了CT 引導(dǎo)下注射氰基丙烯酸酯定位和胸腔鏡下結(jié)節(jié)切除手術(shù)，成功率為100%，術(shù)后有8%的患者出現(xiàn)輕微氣胸，另有少數(shù)患者出現(xiàn)了疼痛和咳嗽，但均自行好轉(zhuǎn)，此研究證明了使用氰基丙烯酸酯進(jìn)行術(shù)前定位的有效性和安全性。除此之外也有學(xué)者綜合使用置入固體材料和注射染料進(jìn)行定位，在前者失敗時(shí)使用后者定位成功，免去了患者從胸腔鏡手術(shù)轉(zhuǎn)為開(kāi)放性手術(shù)的痛苦［12］。

1.2 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺置入固態(tài)材料定位

從20 世紀(jì)90年代開(kāi)始，CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮在肺結(jié)節(jié)附近置入固態(tài)材料的定位方式就被廣泛應(yīng)用，是最傳統(tǒng)的定位方式之一。固體材料因其形狀不同可分為不同的種類(lèi)，使用較多的有帶鉤導(dǎo)絲、微線圈和螺旋導(dǎo)絲等，大多數(shù)固體材料需與針管組合成套管使用。無(wú)論哪種類(lèi)型的固體材料，其置入的步驟都可大致分為操作前CT 掃描顯示結(jié)節(jié)位置、局麻消毒后針管穿刺至結(jié)節(jié)附近、固體材料的放置和針管的拔出及操作后CT 掃描確認(rèn)固體材料位置這4項(xiàng)，但其具體的操作步驟根據(jù)材料類(lèi)型和操作者的不同而細(xì)分化為不同的操作系統(tǒng)［13］。

目前國(guó)內(nèi)外使用最多的是20 型帶鉤導(dǎo)絲套管，具有成功率高、價(jià)格適中、操作便捷等優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是并發(fā)癥較多。研究表明，hook wire 可導(dǎo)致患者產(chǎn)生無(wú)癥狀性氣胸、實(shí)質(zhì)性血胸等并發(fā)癥，同時(shí)術(shù)前或術(shù)中導(dǎo)絲脫落也導(dǎo)致了定位的失?。?4］。Thistlethwaite 等［13］為253 位檢出小結(jié)節(jié)（直徑6～12 mm）的患者進(jìn)行了CT引導(dǎo)下的hook wire 放置聯(lián)合亞甲藍(lán)注射定位的胸腔鏡手術(shù)，結(jié)果顯示定位成功率為96.8%（245／253），最常見(jiàn)的并發(fā)癥為氣胸，發(fā)生率為4.3%（11／253），其中5 例出現(xiàn)氣胸的患者定位失敗，另有1 例血胸和2 例導(dǎo)絲遷移也導(dǎo)致了定位的失敗。在所有hook wire 定位失敗的8 例患者中，有7 例通過(guò)放置hook wire 導(dǎo)絲的同時(shí)注射亞甲藍(lán)而定位成功，使手術(shù)得以進(jìn)行［13］。近期的另一項(xiàng)研究顯示放置 hook wire 導(dǎo)致氣胸的發(fā)生率可高達(dá)24%［14］，其余研究所報(bào)導(dǎo)的氣胸發(fā)生率為 2.1%～30.7%［15?17］。大多數(shù)置入材料時(shí)引起的氣胸?zé)o需臨床干預(yù)且無(wú)嚴(yán)重臨床后果，但有可能導(dǎo)致定位失敗，值得注意的是，患有大皰性肺氣腫的患者尤其容易出現(xiàn)氣胸等并發(fā)癥［13］。

2 支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管置入標(biāo)志物

支氣管鏡檢查通常用于肺癌的活檢診斷，隨著科技的創(chuàng)新，支氣管鏡技術(shù)也被更多的用于胸腔鏡手術(shù)的術(shù)前定位。Okumura 等［18］首先報(bào)道了一種全新的定位技術(shù)——熒光透視輔助支氣管鏡引導(dǎo)下使用硫酸鋇經(jīng)支氣管注射定位方法。Okumura等［18］選取了21 個(gè)周?chē)缘男〗Y(jié)節(jié)進(jìn)行胸腔鏡下結(jié)節(jié)切除，結(jié)節(jié)的直徑為5 ～17 mm（平均為10 mm），所有病變均被成功定位并切除，無(wú)術(shù)后并發(fā)癥產(chǎn)生，證實(shí)相較于傳統(tǒng)的經(jīng)皮穿刺置入標(biāo)志物定位方法而言，此種方法更可靠且安全。此種方法的局限性在于其中的11 個(gè)病例術(shù)中未能在注射硫酸鋇后在胸膜表面觀察到變化，因此術(shù)中選用了熒光透視作為輔助觀察標(biāo)志物而使手術(shù)順利進(jìn)行［18］。后與其類(lèi)似的多項(xiàng)研究使用其他材料如液體染料、微彈簧圈等代替了硫酸鋇，減少了熒光透視在術(shù)中的使用［19?21］。

電磁導(dǎo)航支氣管鏡是一種以電磁技術(shù)為基礎(chǔ)，將CT 成像和傳統(tǒng)支氣管鏡相結(jié)合的技術(shù)，可重建患者的解剖結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到定位的目的［22］。電磁導(dǎo)航系統(tǒng)主要由3 部分組成，第1 部分為電磁定位板，電磁定位板可發(fā)出均勻低頻電磁波，術(shù)中患者平臥于其上；第2 部分為傳感器探頭；第3 部分為計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)和監(jiān)視器。一旦傳感器探頭被放置在電磁感應(yīng)區(qū)域，它在X，Y 和Z 平面上的坐標(biāo)位置、移動(dòng)方向等（滾動(dòng)、俯仰和偏航運(yùn)動(dòng)）都會(huì)被電磁導(dǎo)航系統(tǒng)捕獲并實(shí)時(shí)顯示在監(jiān)視器上［23］。支氣管鏡有組織活檢，確認(rèn)位置或用染料標(biāo)記病變等多種用途，應(yīng)用前景巨大。自20 世紀(jì)末開(kāi)展電磁導(dǎo)航支氣管定位技術(shù)臨床試驗(yàn)以來(lái)，多項(xiàng)研究初步展示了其可行性。研究表明電磁導(dǎo)航支氣管鏡技術(shù)是一項(xiàng)安全有效的定位肺部結(jié)節(jié)的技術(shù)，能夠節(jié)約手術(shù)時(shí)間，并且在患者舒適度、時(shí)間安排、并發(fā)癥發(fā)生率、成功率等各方面都優(yōu)于目前大規(guī)模使用的CT 引導(dǎo)下的hook wire 定位技術(shù)［24］。另外，研究表明使用電磁導(dǎo)航支氣管鏡技術(shù)作為胸腔鏡手術(shù)前的定位方法成功率為100%，且無(wú)相關(guān)并發(fā)癥產(chǎn)生［25?26］。

3 術(shù)中影像學(xué)定位

3.1 術(shù)中超聲定位

術(shù)中超聲定位是在手術(shù)過(guò)程中通過(guò)將肺放氣塌陷使超聲通過(guò)肺組織從而定位肺部的實(shí)質(zhì)性或部分實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)的一種方法。多項(xiàng)研究表明，對(duì)于肺部亞厘米來(lái)說(shuō)，術(shù)中超聲定位是一項(xiàng)安全可行的定位方法［27?30］。術(shù)中超聲定位的優(yōu)點(diǎn)主要在于無(wú)并發(fā)癥、可實(shí)時(shí)定位、無(wú)需術(shù)前操作、耗時(shí)少、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等，但是過(guò)去術(shù)中超聲定位方法也有很大的局限性：（1） 是普通超聲定位的分辨率不高，因此亞厘米結(jié)節(jié)的定位需要高頻率超聲；（2） 是此種方法極依賴(lài)操作者，對(duì)于操作者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平要求較高；（3） 是超聲定位對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)的定位有局限性；（4） 是超聲定位需要排出肺內(nèi)氣體使其完全塌陷，對(duì)于患有慢性阻塞性肺疾病如肺氣腫的患者來(lái)說(shuō)難以實(shí)現(xiàn)。Kondo 等［28］對(duì) 53 例磨玻璃結(jié)節(jié)進(jìn)行了術(shù)中超聲定位，定位成功率高達(dá)100%且無(wú)并發(fā)癥產(chǎn)生，證明術(shù)中超聲檢查可以安全有效地定位完全塌陷肺部的磨玻璃結(jié)節(jié)，從以往的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，使用探頭按壓肺臟的內(nèi)臟胸膜消除腫瘤周?chē)目諝饪筛纳颇ゲＡЫY(jié)節(jié)的識(shí)別。隨著達(dá)芬奇機(jī)器人輔助胸腔鏡手術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，浙江大學(xué)的團(tuán)隊(duì)使用機(jī)械臂配備術(shù)中超聲實(shí)現(xiàn)了混合型磨玻璃結(jié)節(jié)的超聲定位，CT 值為-500～ -100 Hu 的定位有效率為 87.5%［31］。近期有研究顯示隨著電生物阻抗技術(shù)和四電極陣列方法的發(fā)展，電生物傳感探頭已經(jīng)開(kāi)始生產(chǎn)使用，術(shù)中超聲定位的可操作性將大大提高［32?33］。

3.2 術(shù)中分子成像

術(shù)中分子成像是一種新的概念，旨在對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行定位，診斷和邊緣評(píng)估。分子成像涉及兩個(gè)關(guān)鍵部分：熒光造影劑和專(zhuān)用成像設(shè)備。特定的一些熒光造影劑可以與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，當(dāng)術(shù)中與專(zhuān)門(mén)的成像裝置組合使用時(shí)，可以通過(guò)VATS 評(píng)估肺部腫瘤的熒光并且進(jìn)行切除。目前，通過(guò)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的熒光造影劑只有吲哚菁綠一類(lèi)，其他的幾種新型對(duì)比劑正在臨床試驗(yàn)當(dāng)中。吲哚菁綠是一種無(wú)毒的靜脈注射用藥，最早用于確定心輸出量、肝功能和肝血流量及眼科血管造影等。吲哚菁綠對(duì)血漿蛋白的結(jié)合能力為98%，在受到780 ～820 nm 的紅外光激發(fā)時(shí)，吲哚菁綠在水中可發(fā)出810 nm 波長(zhǎng)的熒光，在血液中發(fā)出約 830 nm 波長(zhǎng)的熒光［34］。近年來(lái)，有多項(xiàng)使用吲哚菁綠這一特性配合近紅外光照射以達(dá)到定位目的的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和小型臨床實(shí)驗(yàn)開(kāi)展。2019年，Zhang 等［35］進(jìn)行的一項(xiàng)包含 46 例患者的研究顯示，使用吲哚菁綠術(shù)中成像是安全有效的。Zhang 等［35］選取了 46 例患者（結(jié)節(jié)直徑＜3 cm），對(duì)其中35 例進(jìn)行了肺部楔形切除，11 例進(jìn)行了肺段切除。術(shù)前通過(guò)CT 定位在結(jié)節(jié)附近注射吲哚菁綠，術(shù)中使用近紅外胸腔鏡對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行定位，并根據(jù)吲哚菁綠的范圍選擇切口邊緣。除1 例術(shù)中結(jié)節(jié)難以探測(cè)而實(shí)行了肺葉切除外，其余病例均成功定位并切除，術(shù)后所有患者無(wú)相關(guān)的不良反應(yīng)［35］。吲哚菁綠也可從靜脈或經(jīng)支氣管途徑注射，靜脈注射需選用大劑量累積。最近的研究發(fā)現(xiàn)，全身注射的ICG 可通過(guò)增強(qiáng)的通透性和保留效應(yīng)積聚，并在24 h 后仍保留在腫瘤部位，可在近紅外光下被識(shí)別［36］。由于吲哚菁綠幾乎可以與所有蛋白質(zhì)結(jié)合，可能會(huì)增加非特異性熒光，因此各種納米熒光劑正在大力開(kāi)發(fā)中。這些熒光劑更加穩(wěn)定，將吲哚菁綠的半衰期從幾分鐘延長(zhǎng)至幾十小時(shí)，從而使其停留累積時(shí)間延長(zhǎng)。OTL38 是一種新型葉酸受體靶向光學(xué)造影劑。Predina 等［37］進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)20 名招募了活組織檢查證實(shí)的肺腺癌患者，用以測(cè)試OTL38 的安全性和可行性，所有的結(jié)節(jié)均定位成功，在20 例受試者中觀察到三例Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)包括短暫的惡心和腹痛，輸液后所有癥狀均消失，試驗(yàn)所有階段未觀察到毒性相關(guān)癥狀，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

4 展 望

高度懷疑惡性的亞厘米結(jié)節(jié)可在胸腔鏡下進(jìn)行手術(shù)切除，肺部亞厘米結(jié)節(jié)的定位為手術(shù)的主要難點(diǎn)之一。本文根據(jù)定位方法的操作原理將定位方法分為3 類(lèi)，每種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，臨床上應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇相應(yīng)的定位方法。CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮置入標(biāo)志物的優(yōu)點(diǎn)在于成功率高、價(jià)格適中且操作便捷，易在各級(jí)醫(yī)院推廣，缺點(diǎn)在于由于需要經(jīng)胸腔進(jìn)行穿刺，因此相關(guān)的并發(fā)癥包括氣胸等難以避免，且固體材料的脫落會(huì)直接導(dǎo)致定位失敗，液體染料也有過(guò)敏和栓塞等并發(fā)癥的報(bào)道。支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管置入標(biāo)志物由于無(wú)需經(jīng)皮進(jìn)行穿刺，不會(huì)產(chǎn)生氣胸、血胸等并發(fā)癥，且成功率高、定位精準(zhǔn)、無(wú)輻射危害，缺點(diǎn)是電磁導(dǎo)航支氣管鏡的設(shè)備昂貴，國(guó)內(nèi)的普及還需要時(shí)間。術(shù)中超聲定位的優(yōu)點(diǎn)主要在于無(wú)并發(fā)癥，可實(shí)時(shí)定位，無(wú)需術(shù)前操作，耗時(shí)少，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，局限性在于高度依賴(lài)操作者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平，肺內(nèi)殘留氣體可能會(huì)影響術(shù)中影像定位。關(guān)于術(shù)中分子成像目前相關(guān)的臨床研究規(guī)模較小，但從當(dāng)前的研究看來(lái)，術(shù)中分子成像在病灶定位、腫瘤診斷和邊緣評(píng)估方面有很大的應(yīng)用潛力。