曲尼司特研究進(jìn)展及在皮膚科的應(yīng)用

黃 偉

（廣西河池市第三人民醫(yī)院皮膚科，廣西 河池 57000）

1 曲尼司特的研究概況

1.1 概況 曲尼司特（Tranilast，TNL），是于1982年由日本Ki ssei 公司首先研發(fā)上市的一種新藥，是一種與H1、H2受體阻斷劑作用不同的過(guò)敏介質(zhì)阻釋劑，可以穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞的細(xì)胞膜，抑制組胺和5-羥色胺等過(guò)敏性反應(yīng)物質(zhì)的釋放，從而預(yù)防哮喘的急性發(fā)作。最初用于I 型變態(tài)反應(yīng)性疾病如支氣管哮喘和過(guò)敏性鼻炎的治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)該藥亦有抗Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)等多種作用，其適用的病種亦不斷增加。

1.2 曲尼司特的作用機(jī)制

1.2.1 抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組織胺等化學(xué)介質(zhì) 曲尼司特能抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平升高，進(jìn)入細(xì)胞的游離鈣減少，穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止其脫顆粒和釋放組胺等過(guò)敏性化學(xué)介質(zhì)，從而阻斷哮喘的發(fā)病過(guò)程。嗜堿細(xì)胞組胺釋放實(shí)驗(yàn)證實(shí)，接受曲尼司特治療后，全血組胺含量明顯低于治療前，并使哮喘發(fā)作完全或部分得到控制、末梢細(xì)支氣管的阻塞減輕、氣道功能得以恢復(fù)，明顯改善了肺通氣功能[1]。

1.2.2 降低血清中IgE 的水平 IgE 與抗原結(jié)合后可使肥大細(xì)胞釋放組胺及5-羥色胺等化學(xué)物質(zhì)，曾對(duì)77 例支氣管哮喘患者“服用曲尼司特治療前后血清中的IgE 水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明治療后IgE 明顯下降，與治療前相比具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該結(jié)果提示，曲尼司特不僅是肥大細(xì)胞膜的穩(wěn)定劑，還可能對(duì)產(chǎn)生IgE 的漿細(xì)胞具有抑制作用。

1.2.3 調(diào)節(jié)膠原的合成代謝過(guò)程 曲尼司特能抑制膠原的脯氨?；唾?lài)氨?；牧u化，并抑制膠原合成的限速酶——脯氨酰羥化酶的活性，且僅抑制瘢痕和高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的膠原合成，對(duì)正常皮膚的成纖維細(xì)胞卻無(wú)影響。據(jù)報(bào)道，曲尼司特在3×107～3×105mol/L 時(shí)，能以濃度依賴(lài)方式抑制成纖維細(xì)胞對(duì)H3標(biāo)記的胸腺嘧啶脫氧核苷酸的摻入率減少膠原的合成，在血管緊張素Ⅱ刺激作用下，曲尼司特對(duì)成纖維細(xì)胞合成膠原有同樣的影響。

1.2.4 抑制慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放 慢反應(yīng)物質(zhì)是在免疫應(yīng)答過(guò)程中由肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞及巨噬細(xì)胞釋放的，對(duì)平滑肌特別是肺的平滑肌具有緩慢而持久的收縮作用。曲尼司特對(duì)致敏豚鼠肺組織慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放具有較強(qiáng)的抑制作用，且抑制程度與曲尼司特的濃度呈顯著的劑量相關(guān)性。

1.2.5 免疫調(diào)節(jié)作用 曲尼司特具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，它可以抑制巨噬細(xì)胞表面人淋巴細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）-DR 和HLA-DQ 抗原的表達(dá)，繼而抑制抗原激發(fā)白細(xì)胞介素（IL）2 的釋放反應(yīng)。它能抑制內(nèi)毒素刺激下單核細(xì)胞釋放前列腺素E2（PGE2）、TGF-2、TXB2和IL-8。同時(shí)，曲尼司特還能抑制IL-12 和IL-l8 誘導(dǎo)的干擾素（INF）-γ 的分泌。

1.2.6 其他 曲尼司特還有很多其他作用，例如外周血中嗜酸細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)；抑制抗原抗體反應(yīng)；抑制細(xì)胞的分化增殖。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)曲尼司特還具有抗腫瘤的作用，抗纖維化作用，等等。

2 在皮膚科的臨床應(yīng)用

2.1 硬皮病 田菲等[2]用積雪草苷聯(lián)合曲尼司特0.1g/次，3 次/d，療程6 個(gè)月，治療局限性硬皮病，觀察組治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后治療總有效率均明顯高于對(duì)照組。

曲尼司特可有效抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，阻止大量炎性遞質(zhì)的釋放，能夠特異性抑制瘢痕纖維細(xì)胞膠原的合成，進(jìn)而延緩纖維硬化的進(jìn)展[3]。羅俊輝等[4]報(bào)道曲尼司特可通過(guò)阻斷SCF/C-Kit 信號(hào)通路，抑制肥大細(xì)胞募集而逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病大鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，抑制腎間質(zhì)纖維化。梁麗山[5]報(bào)道醋酸潑尼松局部封閉聯(lián)合曲尼司特治療瘢痕疙瘩，能夠提高患者生活質(zhì)量。

2.2 硬化性脂膜炎 硬化性脂膜炎是一種常見(jiàn)的皮下脂肪炎癥性疾病，好發(fā)于中年女性，但發(fā)病率不高，病因也不明確[6]?；颊吲R床表現(xiàn)多為皮膚和皮下組織局部紅、熱、有觸痛的浸潤(rùn)硬結(jié)或硬化性斑塊，急性期表現(xiàn)為下肢有境界清楚的紅斑、腫脹、觸痛，皮溫升高，似結(jié)節(jié)性紅斑或持久性蜂窩組織炎，此后皮損顏色轉(zhuǎn)暗，有鱗屑，有慢性期，可呈板樣硬化，萎縮，凹陷明顯，色素沉著[7]。田菲等[8]用曲尼司特0.1g/次，3 次/d，共治療8 周，治療組有效率為80.95%，顯著高于對(duì)照組的47.37%。提示積草苷聯(lián)合曲尼司特治療硬化性脂膜炎的效果好，其不但可以促進(jìn)受損皮膚的修復(fù)，還能減輕患者的疼痛。藥理學(xué)研究[9、10]表明，曲尼司特可通過(guò)阻斷SCF/C-Kit 信號(hào)通過(guò)來(lái)抑制炎性遞質(zhì)的釋放和肥大細(xì)胞的募集，進(jìn)而抑制瘢痕纖維細(xì)胞、膠原的合成，延緩纖維硬化的進(jìn)程。

2.3 瘢痕疙瘩 陳彬等[11]觀察了口服曲尼司特防治燒傷瘢痕增生的臨床研究，30 例燒傷患者在其創(chuàng)面愈合后予口服曲尼司特膠囊100mg/次，3 次/d，維持至創(chuàng)面愈合后6 個(gè)月，取得了良好療效。王建霞等[12]對(duì)肉芽腫大鼠持續(xù)局部給予曲尼司特，結(jié)果顯示曲尼司特高劑量組肉芽腫增生程度明顯減輕，且肉芽腫組織羥脯氨酸的表達(dá)從而改善肉芽腫的增生。孟祥海等[13]用曲尼司特治療深Ⅱ度燒傷患者瘢痕增生，60 例深Ⅱ度燒傷致瘢痕形成患者，隨機(jī)分A、B兩組，A 組對(duì)瘢痕部位使用硅酮凝膠噴霧，B 組在A 組基礎(chǔ)上加用曲尼司特口服。結(jié)果A 組總有效率（73.33%）遠(yuǎn)小于B 組（90.00%）（P ＜0.05）。治療后兩組癥狀均有所緩解，但B 組較A 組各方面改善更為顯著（P ＜0.05），提示口服曲尼司特有良好的效果。

2.4 慢性蕁麻疹 潘武輝[14]用依匹斯汀聯(lián)合曲尼司特治療慢性蕁麻疹，療程4 周，觀察組有效率95.7%（44/46），對(duì)照組有效率87.0%（40/46），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；停藥1 周后，觀察組患者復(fù)發(fā)率23.9%（11/46），低于對(duì)照組的45.7%（21/46）（P ＜0.05）?？梢?jiàn)，依匹斯汀聯(lián)合曲尼司特治療慢性蕁麻疹具有較好療效，復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣應(yīng)用。

馬孝等[15]用地氯雷他定聯(lián)合曲尼司特治療慢性蕁麻疹，治療4 周后，觀察組有效率為92.5%（37/40），明顯高于對(duì)照組70.0%（14/20）；對(duì)照組復(fù)發(fā)率為25%（5/20），明顯高于觀察組12.5%（5/40）。地氯雷他定聯(lián)合曲尼司特治療慢性蕁麻疹療效滿(mǎn)意，能明顯降低復(fù)發(fā)率。

李蕾芳等[16]用左西替利嗪、曲尼司特聯(lián)合卡介菌多糖核酸治療慢性蕁麻疹，用藥8 周，治療組痊愈率和總有效率分別為52.50%、92.50%，明顯較對(duì)照組的30.00%、75.00%高。左西替利嗪、曲尼司特聯(lián)合卡介菌多糖核酸治療慢性蕁麻疹的效果良好，且復(fù)發(fā)率較低，對(duì)患者的生活質(zhì)量和皮損均有明顯的改善。

2.5 痤瘡 痤瘡是皮膚科常見(jiàn)的一種多因素疾病，臨床主要表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫和瘢痕，其中結(jié)節(jié)、囊腫和瘢痕治療困難給患者帶來(lái)巨大的心理壓力，影響其自信心。石麗君等[17]用曲尼司特聯(lián)合異維A 酸及過(guò)氧苯甲酰凝膠治療結(jié)節(jié)性痤瘡。治療組43 例口服曲尼司特和異維A 酸聯(lián)合外用過(guò)氧苯甲酰凝膠；對(duì)照組39 例口服異維A 酸并外用過(guò)氧苯甲酰凝膠。連續(xù)12 周，治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HC=8.668，P ＜0.01），提示曲尼司特聯(lián)合異維A 酸及過(guò)氧苯甲酰凝膠治療結(jié)節(jié)性痤瘡效果顯著。

王彥芳等[18]用異維A 酸聯(lián)合阿奇霉素、曲尼司特治療囊腫性痤瘡，治療8 周。治療組有效率77.19%，對(duì)照組有效率47.92%，兩組有效率有顯著性差異（χ2=9.67，P ＜0.01）?？梢?jiàn)應(yīng)用異維A 酸聯(lián)合阿奇霉素、曲尼司特可取得良好效果，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，能有效地提高患者生活質(zhì)量。

2.6 異位性皮炎 異位性皮炎是皮膚科的常見(jiàn)病，具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)。主要臨床表現(xiàn)為皮膚干燥、瘙癢、出現(xiàn)濕疹樣變等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[19]。

郭峰[20]用曲尼司特對(duì)異位性皮炎患者進(jìn)行治療，用藥4 周，觀察組有效率97.62%，對(duì)照組有效率80.95%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），曲尼司特對(duì)異位性皮炎患者進(jìn)行治療的臨床效果確切，安全性高。不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，治療結(jié)束后，觀察組患者中有1 例患者發(fā)生口干，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.38%；對(duì)照組患者中有4 例患者發(fā)生了口干，有2 例患者發(fā)生嗜睡，對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組患者，兩組相比差異且有顯著性（P＜0.05）。

吉川邦彥[21]試驗(yàn)組使用曲尼司特皮下注射組球蛋白3 安瓿和膽堿枸櫞酸二氫鹽3ml（1 安瓿），每周1 次，共6 次。對(duì)照組每次皮下注射膽堿枸櫞酸二氫鹽3ml，每周1 次，共6 次。結(jié)果瘙癢、紅斑、丘疹、小水皰、糜爛、痂皮、脫屑、皸裂、苔蘚化等癥狀的綜合改善試驗(yàn)組為71.9%，比對(duì)照組（47.8%）高。結(jié)果表明，組球蛋白與曲尼司特并用治療成人特應(yīng)性皮炎有很高的應(yīng)用價(jià)值。

2.7 皮膚結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是一種病因不明的無(wú)干酪樣壞死的上皮細(xì)胞肉芽腫疾病，其中以皮膚、肺、淋巴結(jié)最易受累。肺和淋巴結(jié)損害輕者常無(wú)臨床自覺(jué)癥狀，通常結(jié)節(jié)病皮膚損害為患者首診原因，但皮損表現(xiàn)多樣，且各型之間可重疊，易與一些常見(jiàn)皮膚病混淆，臨床易漏診和誤診。

徐斌等[22]用曲尼司特、復(fù)方甘草酸苷片、胸腺肽治療不伴肺部病變的結(jié)節(jié)病7 例，療程（2 ～4）個(gè)月，4 例皮損部分好轉(zhuǎn)。有曲尼司特成功治療頑固性苔蘚樣皮膚結(jié)節(jié)病的報(bào)道[23]，但遠(yuǎn)期療效及是否會(huì)繼發(fā)系統(tǒng)損害尚需長(zhǎng)期隨訪觀察。

2.8 環(huán)狀肉芽腫 環(huán)狀肉芽腫是以環(huán)狀分布的丘疹或結(jié)節(jié)性損害為特征的慢性皮膚病，1902 年由Crocker 正式命名。秦國(guó)敬等[24]使用口服阿維A，30mg/d 及 雷 公 藤 多 苷20mg，3 次/d 和 曲 尼 司 特0.1g3 次/d，配合外用曲安奈德乳膏等治療丘疹型環(huán)狀肉芽腫3 例，4 個(gè)月后2 例患者皮損完全消退，1例失訪。

2.9 環(huán)狀彈性纖維溶解性巨細(xì)胞肉芽腫 據(jù)報(bào)告[25]，可口服曲尼司特、羥氯喹、氨苯砜予以治療。

2.10 肥大細(xì)胞增生癥 曹元華等[26]報(bào)告一例6 歲男患兒，面、軀干、四肢泛發(fā)斑丘疹、丘疹瘙癢5 年余，病理診斷為泛發(fā)性肥大細(xì)胞增生病。單用曲尼司特50mg，3 次/d，第20 天，皮損開(kāi)始變平、縮小；用量改為100mg，2 次/d，第55 天，皮損大部分變平且顏色變淡；恢復(fù)曲尼司特50mg，3 次/d，至第110天時(shí)，除留有少許點(diǎn)狀色素沉著以外，全身皮損全部消退，隨訪6 個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

2.11 其他 分別有不同醫(yī)師在尋常型天皰瘡、線(xiàn)狀lgA 大皰性皮病、皰疹樣皮炎、肥大細(xì)胞增生病、銀屑病、光澤苔癬、多形日光疹、皮膚瘙癢癥、進(jìn)行性色素性紫癜性皮病等疾病單獨(dú)使用曲尼司特或聯(lián)合使用其他藥物治療，均取得較好的治療效果。

3 用法及副作用

曲尼司特成人口服每次100mg，3 次/d，兒童用量按5mg/（kg·d）給藥。

曲尼司特常見(jiàn)的副作用有惡心、口干、腹瀉、胃部不適、便秘、乏力頭痛、殘尿感、排尿后不適。少見(jiàn)的副作用有心悸、胸悶、輕微的肝、腎功能異常，白細(xì)胞減少、皮疹、瘙癢等。

總之，曲尼司特療效確實(shí)、副作用較少、口服方便，適用于各階段年齡，是較理想的接近病因治療的一種抗過(guò)敏藥物。