經(jīng)典三叉神經(jīng)痛患者三叉神經(jīng)根部結(jié)構(gòu)異常與腦內(nèi)局部活動改變的相關(guān)性研究

劉天水，劉萌，周純，吳開富，譚永明，何來昌

經(jīng)典三叉神經(jīng)痛(classical trigeminal neuralgia，CTN)是中老年人群中最常見的顱神經(jīng)病變，表現(xiàn)為分布于三叉神經(jīng)支配區(qū)突發(fā)的劇烈電擊樣短暫疼痛。對于CTN的致病因素和發(fā)病機(jī)制存在不同的學(xué)說和觀點(diǎn)，分為外周和中樞兩種機(jī)制。其中廣泛認(rèn)可的病因是微血管壓迫，長期的血管壓迫導(dǎo)致三叉神經(jīng)缺血、脫髓鞘等病理變化[1]。但是不同于其他神經(jīng)病理性疼痛，CTN沒有明顯的感覺缺失、運(yùn)動障礙以及存在疼痛間歇期[2-3]，僅僅用三叉神經(jīng)局部損傷難以詮釋這種癥狀與體征。有學(xué)者提出了中樞致病機(jī)制，CTN患者大腦中樞網(wǎng)絡(luò)對彌漫性傷害抑制性控制下降，提示內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)功能受損可能是CTN感覺性癲癇發(fā)生的重要因素。其中感覺性癲癇發(fā)作時多為麻木感、蟻行感，不具備癲癇特有的精神神志表現(xiàn)。

近幾年功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)越來越多地用于腦結(jié)構(gòu)和功能的研究，因其對活體可無創(chuàng)、重復(fù)檢測，且其時間分辨率、空間分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，并可從微觀結(jié)構(gòu)、功能及代謝的層面對神經(jīng)、精神等腦疾病作出詮釋，使得這些疾病的發(fā)生機(jī)理更加明確，其中低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)在帕金森、抑郁癥、慢性疼痛等引起中樞神經(jīng)改變的神經(jīng)精神疾病中廣泛應(yīng)用[4-5]。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一能在活體組織顯示神經(jīng)纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化等信息的無創(chuàng)性檢查方法。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)[6-7]各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值和ADC值變化提示CTN存在三叉神經(jīng)本身結(jié)構(gòu)損傷，同時發(fā)現(xiàn)CTN也存在腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)改變[8-9]。

許多學(xué)者對三叉神經(jīng)根部以及中樞都進(jìn)行了大量的基于DTI和ALFF的研究，為三叉神經(jīng)痛的外周和中樞機(jī)制提供證據(jù)，但是對于三叉神經(jīng)根部結(jié)構(gòu)異常與中樞活動性改變之間的關(guān)聯(lián)少有研究。本研究基于靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，利用DTI分析方法探究三叉神經(jīng)痛患者存在的異常腦區(qū)活動。通過FA參數(shù)、腦區(qū)ALFF值與視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)的相關(guān)性分析，試圖尋找三叉神經(jīng)根部結(jié)構(gòu)異常與異常腦區(qū)活動之間的關(guān)聯(lián)。

1 材料與方法

1.1 一般材料

研究對象均來自我院神經(jīng)外科CTN患者25例。CTN患者組入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)神經(jīng)外科醫(yī)生診斷符合CTN臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(入選患者符合國際頭痛協(xié)會確定的經(jīng)典三叉神經(jīng)痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10])。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于65歲或小于18歲；②顱內(nèi)占位、精神類疾病，或腦外傷、顱腦手術(shù)病史；③患有糖尿病、高血壓、腎衰、結(jié)締組織疾病等；④帶狀皰疹、下腰疼等疼痛疾病。健康對照組20名：性別、年齡、教育年限與試驗(yàn)組相匹配，入組標(biāo)準(zhǔn)：①無CTN癥狀；②無嚴(yán)重的器質(zhì)性及精神疾?。虎蹮o藥物依賴史；④無MRI掃描禁忌；⑤右利手。所有受試者均進(jìn)行VAS評分，VAS包括一條10 cm長的線，其中左側(cè)0 cm“沒有疼痛”，右側(cè)10 cm“可能最痛”。受試者通過在這條線上打勾來評價他們現(xiàn)在的疼痛。另外，所有受試者完成以下量表問卷：貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI-Ⅱ)、漢密爾頓抑郁及焦慮量表(Hamilton Depression/Anxiety Scale，HAMD/A)。本研究是回顧性分析，經(jīng)過南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署了知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)掃描與處理

1.2.1 數(shù)據(jù)掃描

所有受試者均接受3.0 T Trio Tim (Siemens，Erlangen，Germany)磁共振系統(tǒng)掃描，梯度場強(qiáng)為40 mT/m。梯度切換率為150 mT/(m·ms)，16通道頭顱線圈。數(shù)據(jù)掃描過程中，囑受試者呈仰臥位平躺，用海綿軟墊固定頭部，以減少頭部運(yùn)動，并囑受試者保持閉眼，精神放松，避免入睡。受試者均需進(jìn)行常規(guī)磁共振序列掃描，可以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。(1) fMRI數(shù)據(jù)采用梯度回波-回波平面成像(gradient-recalled echo- echo planar imaging，GRE-EPI)序列采集，TR/TE=2000 ms/30 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，F(xiàn)OV 20 0 mm×200 mm，矩陣64×64，連續(xù)掃描30層，層厚4 mm，層距1.2 mm，掃描時間為8 min 6 s。(2) DTI數(shù)據(jù)采集：DTI掃描參數(shù)：軸位，TR/TE=7200 ms/104 ms，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm，矩陣128×128，翻轉(zhuǎn)角=90°，連續(xù)掃描49層，層厚2.5 mm，施加30個非共線擴(kuò)散梯度(b=0、1000 s/mm2)，NEX=2。

表1 HCs和CTN患者的一般資料(±s)Tab. 1 Characteristics of HCs and CTN patients (±s)

表1 HCs和CTN患者的一般資料(±s)Tab. 1 Characteristics of HCs and CTN patients (±s)

注：HCs：正常對照；CTN：經(jīng)典三叉神經(jīng)痛患者組；BMI：身體質(zhì)量指數(shù)；VAS：視覺模擬量表；BDI-II：Beck抑郁量表-II；HAMD/HAMA：漢密爾頓抑郁/焦慮評分。

組別年齡(歲) 體重(kg) 身高(m)BMI (kg/m2) 收縮壓(mmHg) 舒張壓(mmHg) VAS評分(0～100 mm) BDI-IIHAMDHAMA HCs (n=20) 47.6±10.7 60.0±10.8 1.69±8.75 20.81±2.43121.7±13.778.4±8.40.33±0.492.27±0.05 1.87±0.08 1.71±1.71 CTN (n=25) 45.7±10.3 56.2±9.61 1.66±7.88 20.17±2.10122.5±14.980.6±8.957.17±21.162.49±0.09 2.98±0.10 3.49±3.49 P值0.0900.3700.4000.4900.7300.710＜0.0010.0500.6090.003

1.2.2 功能數(shù)據(jù)處理

(1) fMRI功能數(shù)據(jù)預(yù)處理用MRIcro軟件(http://www.mricro.corn)檢查原始數(shù)據(jù)以篩除圖像偽影過大或不完整的數(shù)據(jù)，為排除掃描開始時受試者不適應(yīng)及磁場不均勻?qū)Y(jié)果造成的影響，首先剔除前10個時間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，剩余圖像進(jìn)行下一步處理。數(shù)據(jù)處理基于MATLAB2013b，應(yīng)用DPARSF V2.0軟件對fMRI 原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括DICOM 格式轉(zhuǎn)換、時間校正、頭動校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化(EPI模板)，其中頭動校正可獲得受試者的水平頭動與旋轉(zhuǎn)頭動圖，依據(jù)頭動校正曲線，剔除頭動平移大于1 mm和(或)轉(zhuǎn)動大于1°者的數(shù)據(jù)。(2) ALFF分析：在上述預(yù)處理的基礎(chǔ)上，利用快速傅立葉變換算法將每個體素的平滑信號從時域轉(zhuǎn)換到頻域，得到頻率譜。(3) DTI數(shù)據(jù)的后處理分析：所有受試者DTI數(shù)據(jù)采用Diffusion Toolkit/Track Vis軟件(http://www.trackvis.org/)進(jìn)行渦流校正、頭動校正等預(yù)處理，重建獲得FA圖、軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)圖和徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)圖。感興趣區(qū)放置在三叉神經(jīng)根部，即入/出腦橋處(rootentry/exitzone，REZ)，測量FA值、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)值、AD值及RD值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

對所有被試者一般情況及臨床數(shù)據(jù)行χ2檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。CTN組和HCs組被試者大腦ALFF值、三叉神經(jīng)REZ處DTI參數(shù)(FA、MD、AD、RD值)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(P＜0.05，雙尾)。采用Person統(tǒng)計方法分析CTN組患者大腦ALFF值、三叉神經(jīng)REZ處DTI參數(shù)(FA、MD、AD、RD值)、VAS評分值之間的相關(guān)性。

表2 VAS與FA、MD和各腦區(qū)以及FA與各腦區(qū)相關(guān)性分析Tab. 2 VAS and FA, MD and the correlation analysis data of each brain region and FA and each brain region

2 結(jié)果

CTN組和HCs組一般情況無顯著差異(性別：χ2=0.376，P＞0.05；年齡：t=0.784，P＞0.05，見表1)。較HCs 組，CTN患者雙側(cè)小腦、雙側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、左側(cè)枕下回、右側(cè)枕上回、右側(cè)中央前回ALFF值升高(見圖1、圖2)。較HCs組，CTN患者患側(cè)三叉神經(jīng)REZ處FA值減低，MD、RD值升高，AD值正常(圖1)。三叉神經(jīng)REZ處FA值與VAS評分呈負(fù)相關(guān)、MD值與VAS評分呈正相關(guān)；雙側(cè)小腦、雙側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、左側(cè)枕下回、右側(cè)枕上回、右側(cè)中央前回ALFF值與評分呈正相關(guān)(見表2)。

3 討論

本研究結(jié)合fMRI和DTI磁共振成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)與正常對照相比，CTN患者邊緣系統(tǒng)、疼痛網(wǎng)絡(luò)及運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)有自發(fā)活動性的異常和結(jié)構(gòu)的損傷改變，并且CTN患者三叉神經(jīng)的損傷程度與腦區(qū)活動性呈負(fù)相關(guān)。

三叉神經(jīng)REZ是一段長約數(shù)毫米的神經(jīng)髓鞘由少突膠質(zhì)細(xì)胞移行為施旺細(xì)胞的區(qū)域，組織學(xué)上比較薄弱，此區(qū)域易受搏動性的血管壓迫造成神經(jīng)的脫髓鞘。另外，CTN周圍致病學(xué)說認(rèn)為，由于三叉神經(jīng)的脫髓鞘改變，裸露的軸突相互靠近，會在神經(jīng)纖維之間形成短路，自發(fā)的或異位的神經(jīng)沖動都能通過短路將沖動傳至中樞被識別為痛覺而導(dǎo)致CTN。因此本研究對此處進(jìn)行了DTI分析。本研究顯示REZ處FA值降低、MD值升高、AD值無明顯變化、RD值升高，與大多數(shù)研究結(jié)果一致[7，11-13]。DTI的參數(shù)在REZ處出現(xiàn)異常，與神經(jīng)纖維的脫髓鞘、變性、神經(jīng)炎、水腫、細(xì)胞浸潤等病理改變相關(guān)[14]。相關(guān)研究[12，15]提示FA值可以提供白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)改變的量化指標(biāo)；AD是觀察平行于軸索方向擴(kuò)散的參數(shù)，可以表示軸索白質(zhì)纖維束的變化，是評估完整性的指標(biāo)；RD是表示垂直軸索方向的擴(kuò)散改變，可反映軸索髓鞘的變化。因此認(rèn)為CTN患者三叉神經(jīng)REZ處被血管長期壓迫后，神經(jīng)的可逆性適應(yīng)性改變，如脫髓鞘改變等。神經(jīng)周圍纖維束減少，水分子擴(kuò)散增強(qiáng)，導(dǎo)致MD值升高。AD值無明顯變化提示三叉神經(jīng)痛可能不累積軸索；FA、RD值的改變證實(shí)了神經(jīng)的脫髓鞘改變。

但是部分研究未發(fā)現(xiàn)血管直接壓迫神經(jīng)，而且抗抑郁、抗驚厥等藥物對三叉神經(jīng)痛有療效，這些研究均提示中樞機(jī)制也參與CTN的發(fā)生與發(fā)展。本研究對中樞進(jìn)行了ALFF分析發(fā)現(xiàn)，較HCs組，CTN患者右側(cè)及左側(cè)小腦、左側(cè)及右側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、左側(cè)枕下回、右側(cè)枕上回、右側(cè)中央前回ALFF值升高。本研究腦區(qū)的改變在部位和ALFF上的改變與大多數(shù)研究結(jié)果相一致。

梭狀回與分類識別功能有關(guān)，通過與多個腦區(qū)的連接進(jìn)行功能整合，Minassian等[16]通過對健康被試者進(jìn)行刺激，發(fā)現(xiàn)電擊痛能激活梭狀回在內(nèi)的一系列皮層區(qū)域，因?yàn)槿嫔窠?jīng)痛本身類似于電擊痛，所以推測梭狀回靜息態(tài)腦活動的改變，可能與電擊精神性想象活動的提取有關(guān)。顳葉參與情緒的感知任務(wù)，是評估、整合和預(yù)測與情緒有明顯關(guān)聯(lián)的疼痛二次加工區(qū)[17]，本研究中左側(cè)顳下回活動性增強(qiáng)，可能提示三叉神經(jīng)痛導(dǎo)致患者的不良情緒。本研究中，患者M(jìn)1、小腦ALFF值升高。中央后回是軀體感覺區(qū)，對疼痛的刺激程度、位置和持續(xù)時間進(jìn)行處理；M1主要功能是調(diào)控軀體及頭面部的運(yùn)動。小腦與皮層及皮層下結(jié)構(gòu)存在廣泛功能連接，參與對疼痛的情緒、認(rèn)知處理以及對疼痛的行為控制和調(diào)節(jié)。所以推測這些區(qū)域ALFF增高是由于患者因在微小刺激下即可引起疼痛，患者為緩解疼痛而限制頜面部的運(yùn)動引起。這些結(jié)果提示患者邊緣系統(tǒng)、疼痛網(wǎng)絡(luò)及運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)有自發(fā)活動性的異常和結(jié)構(gòu)的損傷改變。

為了探究三叉神經(jīng)根部結(jié)構(gòu)異常與上述活動性改變的腦區(qū)之間的相關(guān)性，對患者的DTI參數(shù)與ALFF參數(shù)以及VAS進(jìn)行了相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)FA值與評分、上述腦區(qū)的ALFF值呈負(fù)相關(guān)，MD值與評分呈正相關(guān)，上述腦區(qū)的ALFF值與評分呈正相關(guān)。

頭面部痛覺首先傳遞到位于腦干的三叉神經(jīng)脊束核和三叉神經(jīng)腦橋核，再通過三叉神經(jīng)脊束核及三叉神經(jīng)腦橋核發(fā)出纖維，至對側(cè)組成腹側(cè)三叉丘系上行，止于對側(cè)丘腦腹后內(nèi)側(cè)核；而三叉神經(jīng)腦橋核發(fā)出的纖維，組成背側(cè)三叉丘系，靠近中腦中央灰質(zhì)上行，止于同側(cè)丘腦腹后內(nèi)側(cè)核；最終由丘腦腹后內(nèi)側(cè)核發(fā)出纖維，經(jīng)內(nèi)囊后肢向上投射至島葉、前扣帶回、前額葉、第一軀體感覺區(qū)及第二軀體感覺區(qū)等與疼痛相關(guān)的多個腦區(qū)。大量研究結(jié)果證實(shí)，外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在大量ATP，且通過與受體結(jié)合參與了神經(jīng)性疼痛的發(fā)生[18]。三叉神經(jīng)節(jié)屬于外周神經(jīng)系統(tǒng)，在外周交感神經(jīng)節(jié)中，P2X2、4、6受體的密度相對較高[19]。當(dāng)組織損傷、感染和炎性刺激時會引起神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外ATP濃度增加。作用于P2X受體，激活初級傳入神經(jīng)元導(dǎo)致疼痛。因此猜測，當(dāng)三叉神經(jīng)發(fā)生損傷時，三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)的P2X受體大量表達(dá)，同時細(xì)胞外ATP濃度升高，ATP沿著感覺神經(jīng)傳遞至中樞，與相應(yīng)受體結(jié)合，刺激相應(yīng)腦區(qū)發(fā)揮生理功能。同時有研究[20]發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)分支營養(yǎng)不良性改變長期會累積至三叉神經(jīng)甚至更遠(yuǎn)。所以本研究認(rèn)為三叉神經(jīng)的脫髓鞘改變，會刺激細(xì)胞內(nèi)P2X受體的表達(dá)和大量ATP的釋放，如果引起三叉神經(jīng)改變的病因未解除，長期不僅會導(dǎo)致中樞神經(jīng)也發(fā)生脫髓鞘性改變，還會使中樞為調(diào)節(jié)疼痛產(chǎn)生適應(yīng)性改變。

本研究通過對ALFF和DTI的研究，發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)痛患者腦功能紊亂區(qū)部分與疼痛矩陣重合，另外，CTN患者與慢性痛患者腦功能改變有關(guān)聯(lián)，還存在情感功能區(qū)的改變。為了緩解疼痛，長期對頜面部肌肉運(yùn)動的限制使得運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生適應(yīng)性變化?？梢娙嫔窠?jīng)疼痛是一種復(fù)雜的感覺，中樞參與了疼痛位置和強(qiáng)度的辨識、情緒的調(diào)節(jié)以及運(yùn)動行為的改變。通過對DTI的研究，發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)脫髓鞘改變可能使得有髓鞘的A類纖維與無髓鞘的C類纖維之間形成短路，引起異常性疼痛。三叉神經(jīng)根部結(jié)構(gòu)的改變與中樞活動性變化之間的關(guān)聯(lián)可能為CTN患者各種病因?qū)е碌娜嫔窠?jīng)血管系統(tǒng)局部微環(huán)境改變而引起遞質(zhì)釋放的異常和PX2受體的表達(dá)，使得疼痛相關(guān)腦區(qū)自發(fā)活動增強(qiáng)，閾值降低引起中樞敏化。另外，微環(huán)境的改變使得神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生減少或者是使神經(jīng)營養(yǎng)因子以受體介導(dǎo)的入胞方式受阻，導(dǎo)致三叉神經(jīng)的營養(yǎng)性支持無法滿足，進(jìn)而導(dǎo)致三叉神經(jīng)進(jìn)行性營養(yǎng)不良，上述改變決定了長期的病理傳入沖動和三叉神經(jīng)痛中樞機(jī)制的形成。

本研究不足之處：本研究為橫向研究，尚難明確這是CTN潛在的中樞發(fā)生機(jī)制還是外周血管壓迫繼發(fā)慢性疼痛所致的中樞改變，有待進(jìn)一步縱向研究；本研究對于P2X受體并未進(jìn)行相關(guān)研究，僅根據(jù)相關(guān)研究與現(xiàn)有結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析推測得到結(jié)果。另外，上述中提到的細(xì)胞分泌的ATP，細(xì)胞外的ATP會很快被細(xì)胞外ATP酶降解為腺苷，腺苷作用于相應(yīng)的P1受體來調(diào)節(jié)外周和中樞疼痛信號的傳遞。ATP通過P2X2和P2X3受體的激活可以使三叉神經(jīng)去極化，腺苷卻通過作用于自身的受體而抑制電壓門控鈣離子離子通道的開放，這說明腺苷的作用可能與ATP的作用相反[21]。后期可以結(jié)合相應(yīng)的技術(shù)探討ATP在中樞與受體的作用機(jī)制，在傳導(dǎo)通路中的作用方式，以及發(fā)揮腺苷這一抑制作用，有望尋找到三叉神經(jīng)痛新的治療模式。本研究的志愿者數(shù)目不足，可能存在一定誤差。

綜上所述，CTN的中樞機(jī)制可能是邊緣系統(tǒng)，疼痛網(wǎng)絡(luò)及運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)有自發(fā)活動性的異常和結(jié)構(gòu)的損傷改變。外周機(jī)制是由于神經(jīng)纖維之間的短路引起異常放電。CTN的產(chǎn)生并不是單一因素作用的結(jié)果，三叉神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變和中樞機(jī)制間是相互關(guān)聯(lián)的，外周的改變導(dǎo)致三叉神經(jīng)的營養(yǎng)不良以及遞質(zhì)和受體的異常表達(dá)，大量的遞質(zhì)又作用于中樞，使中樞敏化。長期的異常刺激使大腦發(fā)生適應(yīng)性改變和三叉神經(jīng)的脫髓鞘改變。

利益沖突：無。