音樂干預增加早產(chǎn)兒安靜睡眠時間的隨機對照試驗

嚴 愷 季福婷 袁 皓 劉 晴 許 艷 程國強,2 王來栓,2 周文浩,2 陸春梅,3

近年來，有關音樂對胎兒和新生兒早期發(fā)育、認知發(fā)生發(fā)展影響的研究越來越多[1]。大腦處理音樂涉及廣泛的大腦皮層，同時包括皮層下深層的腦網(wǎng)絡結構及多個神經(jīng)核團，影響胎兒/新生兒在聽覺、認知、感覺和運動方面的功能整合[2]。目前已有研究顯示音樂對早產(chǎn)兒心肺功能、生長發(fā)育、疼痛、喂養(yǎng)、行為狀態(tài)的影響，但其對大腦的結構、功能發(fā)育、短期和長期的神經(jīng)發(fā)育結局的影響仍然未知。

目前通過神經(jīng)生理學技術研究音樂對新生兒睡眠周期和腦電生理特征影響的報道較少，在未能很好地控制NICU中環(huán)境噪聲的條件下實施音樂干預可能對研究結論產(chǎn)生潛在影響[3]。本研究的目的是評價早產(chǎn)兒在音樂干預后的安靜睡眠周期(QSC)和腦電特征的變化，期望音樂干預可能延長早產(chǎn)兒的QSC，改善患兒舒適度和腦電評分。

1 方法

1.1 研究設計 單中心RCT。以新生兒科收治入院的早產(chǎn)兒為研究對象，隨機分為對照組(常規(guī)護理)和干預組(常規(guī)護理+音樂干預)，干預7 d后的48 h內行腦電圖監(jiān)測，以QSC特征為主要觀察指標，同時行舒適度評價和振幅整合腦電(aEEG)評分。

1.2 倫理和知情同意 本研究通過復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)倫理委員會批準(復兒倫審[2017]235號)。研究對象在入組前均由患兒家屬簽署知情同意書。

1.3 納入標準 同時滿足以下條件：①我院新生兒科住院患兒；②32周≤胎齡<36周的適于胎齡兒；③雙耳通過聽力篩查。

1.5 樣本量計算 根據(jù)既往研究[3]，假設研究對象平均單次QSC能增加10 min，標準差12 min，把握度取0.08，檢驗水準為0.05時，每組樣本量為27例。本研究擬對不同胎齡行睡眠周期相關性分析，為保證5個胎齡亞組均有一定數(shù)量的病例，本文預計樣本量為110例。

1.6 隨機化方案及實施 根據(jù)隨機化數(shù)字表產(chǎn)生隨機化序列，置于新生兒病房文件柜內，新生兒科醫(yī)生確定符合納入和排除標準的早產(chǎn)兒，通知當班的護理組長依序分組，由床位護士實施干預。

1.7 干預措施 2組干預觀察均為入組后7d。我院新生兒病區(qū)床位護士每30～60 min巡床1次。

1.7.1 對照組 予常規(guī)護理，減少聲光刺激，體位放置，必要時康復醫(yī)生介入運動和口腔干預。

1.7.2 干預組 在對照組干預的基礎上+音樂干預。音樂干預由床位護士實施。統(tǒng)一采用早教播放機(深圳市博悅生活用品有限公司產(chǎn)品)，置于暖箱早產(chǎn)兒足部，音樂素材為女高音歌唱家Chloe Agnew演唱的抒情版勃拉姆斯搖籃曲(Brahms Lullaby)[3]，每次播放第1遍時用分貝儀校準，音量40～60分貝，每24 h播放1次，每次持續(xù)6 h。

1.8 中止研究指征 ①出現(xiàn)不良事件：干預或腦電監(jiān)測過程中生命體征不穩(wěn)定(見本文1.4排除標準第5條)或死亡；②干預或腦電圖評估前需行有創(chuàng)操作(如靜脈穿刺、洗胃、導尿、腰椎穿刺)等可能引起患兒不適、影響干預效果的臨床行為；③干預或腦電監(jiān)測過程患兒家屬主動要求退出本研究或選擇自動出院。

1.9 基線指標的采集 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)采集入組早產(chǎn)兒的圍生期和臨床信息，包括母親產(chǎn)檢情況、產(chǎn)前健康狀況(高血壓、糖尿病、甲狀腺功能異常)、產(chǎn)時高危因素(胎膜早破、羊水情況)，患兒的生產(chǎn)方式、5 min Apgar評分、胎齡、干預時糾正胎齡、出生體重、喂養(yǎng)方式(留置胃管)、吸氧、入院診斷等。

1.10 結局測量 采用美國NicoletOne 32導聯(lián)視頻腦功能監(jiān)測儀，遵循ACNS指南[4]推薦的新生兒操作流程實施監(jiān)測。參照EEG國際10-20定位系統(tǒng)，電極放置在ACNS指南中推薦新生兒放置的8個導聯(lián)位置，分別是F3和F4監(jiān)測額區(qū)，C3和C4監(jiān)測頂區(qū)，T3和T4監(jiān)測顳區(qū)，P3和P4監(jiān)測枕區(qū)。此外，還包括5個參考電極，分別是額極FP1、FP2，中央電極Cz，心電ECG，肌電EMG。每個導聯(lián)的腦電監(jiān)測數(shù)據(jù)包括原始的連續(xù)視頻監(jiān)測腦電(cEEG)和振幅整合腦電(aEEG)。在2組完成預期干預后的48 h內完成腦電圖監(jiān)測。監(jiān)測時間為連續(xù)6 h。

1.11 觀察指標 我院新生兒病區(qū)設置專職的新生兒神經(jīng)電生理技師，本文電生理測量和數(shù)據(jù)評估判斷均由這名技師在不知干預分組情況下完成。

1.11.1 主要觀察指標 根據(jù)Burdjalov等[5]提供的方法對aEEG的連續(xù)性和周期性進行分析來區(qū)分主動睡眠期和QSC。本文只觀察QSC，具體指標包括，①平均時間：QSC時間的總和/進入QSC狀態(tài)的次數(shù)；②總時間：QSC時間總和；③出現(xiàn)次數(shù)：QSC出現(xiàn)的次數(shù)；④中斷頻率：通過腦電振幅和波形的變化判定QSC中斷，每次QSC期間出現(xiàn)短暫中斷次數(shù)的總和；⑤平均間隔：2次QSC間的平均時間。本文以QSC平均時間為主要觀察指標。

1.11.2 次要觀察指標 ①舒適度評分：采用COMFORTneo量表評價[6]，包括警覺性、激惹、呼吸反應、哭聲、身體運動、面部和肌肉緊張度6個維度，每個維度根據(jù)早產(chǎn)兒的表現(xiàn)評0～5分，最高30分。與睡眠相關的維度主要為警覺性和總分。②aEEG評分：采用Burdjalov評分法[5]，分為連續(xù)性(0～2分)、睡眠覺醒周期(0～5分)、下邊緣振幅值(0～2分)、波譜帶寬(0～4分)，根據(jù)腦電圖結果進行綜合評價，最高13分。

1.12 統(tǒng)計方法 采用Stata 15.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)和標準差描述，組間比較采用2獨立樣本單側t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和極值描述，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)和頻率描述，組間比較采用卡方單側檢驗；Pearson檢驗用于相關性分析。如出現(xiàn)未完成7 d干預或腦電圖數(shù)據(jù)質量無法滿足讀圖要求的觀察對象時，使用期望最大化算法，使用未缺失數(shù)據(jù)生成對數(shù)似然函數(shù)，并使用該函數(shù)對缺失數(shù)據(jù)進行參數(shù)估計后替換，通過多次迭代至估計值收斂。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 2018年6月1日至2019年6月30日共355例胎齡32～36周的早產(chǎn)兒在我院新生兒科住院，符合本文納入和排除標準的112例早產(chǎn)兒入組并完成觀察，未出現(xiàn)研究中止或需要剔除數(shù)據(jù)的病例。具體流程見圖1。

圖1 本研究流程圖

2.2 基線指標 表1顯示，干預組和對照組基線指標數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 干預組和對照組的一般情況和臨床信息

2.3 主要觀察指標 表2顯示，干預組較對照組QSC的平均時間增加0.17 h、總時間增加0.52 h、中斷次數(shù)少2次，差異均有統(tǒng)計學意義；2組的最高電壓振幅值、最低電壓振幅值、QSC的發(fā)生次數(shù)和平均間隔差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 干預組和對照組安靜睡眠周期特征比較

2.4 次要觀察指標 表3顯示，干預組較對照組舒適度評分量表總分高1.9分、警覺性評分高0.8分，基于aEEG的睡眠覺醒周期評分高0.7分、波譜帶寬評分高0.7分、總體評分高1.4分，差異均有統(tǒng)計學意義。2組的連續(xù)性評分和下邊緣振幅值評分差異均無統(tǒng)計學意義。

2.5 不同胎齡早產(chǎn)兒睡眠周期和腦電特征的相關性分析干預組較對照組在不同胎齡亞組的QSC平均時間、總時間、舒適度量評分總分和aEEG評分總分均高，且與胎齡呈正相關(圖2)。

表3 干預組和對照組新生兒舒適度和aEEG評分比較

圖2 不同胎齡與安靜睡眠周期、腦電圖特征和舒適度評分的相關性分析

2.6 不良事件 研究過程中研究對象均生命體征平穩(wěn)，未發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱、嘔吐、精神萎靡、驚厥等神經(jīng)/精神癥狀及感染相關癥狀；未報告不良事件，包括干預期間死亡、突發(fā)病危、顱內出血、腦積水、腦卒中、器官功能障礙、聽力喪失。

3 討論

關于音樂對早產(chǎn)兒QSC和腦電活動的影響，目前尚無定論。一項Meta分析納入音樂對新生兒睡眠影響的8項干預性研究，5項研究顯示音樂可從不同方面改善新生兒睡眠，包括使高質量睡眠比例增加(95%～96%)、行為學評分增加、 QSC期間的腦電振幅降低、第5和10 d的睡眠時間增加等；3項研究結果呈陰性；但各項研究的干預方法或結果無法合并[7]。

本研究結果顯示，干預組QSC中睡眠中斷次數(shù)少于對照組，與Stokes等[3]的研究結果一致，但其作用機制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)音樂改善ICU患者睡眠的同時，其體內的褪黑素和皮質醇水平也在發(fā)生變化，但無法確定褪黑素和皮質醇水平的變化是否由音樂干預所致[8]。此外，本研究中干預組較對照組有更長的QSC、單位時間內更長的睡眠時間，與Stokes等[3]和Olischar等[9]的結果不一致，可能與研究間的樣本異質性有關。后兩者研究都基于小樣本(分別為20例和54例)，研究方法都是干預前后自身對照的方式，可能受個體差異的影響較大，使研究結果出現(xiàn)信息偏倚，且研究[3]未排除可能存在腦損傷的病例，同時未排除環(huán)境噪聲的影響。本研究除擴大了研究的樣本量外，同時排除了腦損傷對早產(chǎn)兒睡眠周期節(jié)律變化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響，以及NICU中環(huán)境噪聲的影響，有效控制了信息偏倚，從而提升了結果的可靠性與可重復性。Krueger等[10]指出，睡眠周期的變化與體內多種激素水平的變化相關。但目前尚無新生兒激素和睡眠周期的相關報道。此前有研究顯示，多巴胺能讓人類從音樂中感到愉悅，同時指出是否享受音樂主要取決于多巴胺水平的調節(jié)[11]，音樂對人類情感行為和大腦生理的影響也與多巴胺能密切相關[12]。而睡眠特征與多巴胺信號通路及結合位點存在遺傳學基礎[13]。褪黑素[14]和5-羥色胺也同樣是重要的睡眠調節(jié)因子。近期有學者發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺神經(jīng)元能在不影響睡眠總量的情況下調節(jié)睡眠結構[15]。因此，音樂、激素與新生兒睡眠周期這三者間相互關聯(lián)的網(wǎng)絡是今后值得進一步探索的研究方向。

本研究顯示音樂干預可減輕早產(chǎn)兒的警覺性，舒適度評分總分也較對照組改善。先前已有學者發(fā)現(xiàn)適當播放音樂可以減少嬰兒的哭聲，改善其警覺性[16]；還可緩解新生兒靜脈采血時的疼痛[17]，采血階段干預組和對照組在心率、睡眠狀態(tài)和面部緊張程度方面差異均有統(tǒng)計學意義。提示音樂可通過某種途徑影響新生兒的情緒行為。此外，音樂干預后睡眠覺醒周期評分和波譜寬度也有改變。雖然我們尚不能得到音樂能促進新生兒腦發(fā)育等類似結論，但這一結果為后續(xù)研究提供重要的提示，不僅僅只是激素通路，音樂還可能通過大腦生理學對新生兒的腦電波譜結構產(chǎn)生影響。已有研究報道腦電波譜結構的改變可影響睡眠周期[18]，不同腦電波形的占比可影響睡眠覺醒狀態(tài)。圖2顯示，胎齡與睡眠覺醒周期和腦電的背景活動、成熟度之間存在正相關，以胎齡為協(xié)變量，觀察到不同胎齡下QSC平均時間和總時間、舒適度評分總分及aEEG評分隨著胎齡增大而逐漸增加，這很可能與胎齡增大后睡眠覺醒周期和腦電背景活動逐漸成熟有關。

本研究局限性：①在研究對象入組和基線數(shù)據(jù)采集時未采用規(guī)范化的臨床試驗觀察表(CRF)，可能會使數(shù)據(jù)在直接錄入過程中出現(xiàn)錯誤，雖然在每例基線數(shù)據(jù)錄入完成后有研究人員進行核對，但仍有出現(xiàn)系統(tǒng)誤差的可能性。②未實施分配隱藏。由于本研究是非藥物干預性研究，無法實施盲法，可能出現(xiàn)信息偏倚。但在觀察指標的測量分析中，以單盲的方式對分析人員設盲，以減少測量偏倚。③研究對象的胎齡范圍為32～36周，研究結論推廣至<32周早產(chǎn)兒時需謹慎。