易損斑塊的診斷進(jìn)展

朱德建 韓瑤瑤 吳利生 朱志侖 陳佳林

1.南京市溧水區(qū)中醫(yī)院(江蘇 南京 211200)；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇 南京 210028)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成，引起血流減低、心肌低灌注和缺血缺氧，是大多數(shù)急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的主要病理生理基礎(chǔ)[1]。其中斑塊破裂是ACS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而斑塊的穩(wěn)定性是粥樣斑塊是否裂解的決定性因素。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，隨著病程的發(fā)展斑塊逐漸增大，最終導(dǎo)致血管閉塞，繼而出現(xiàn)臨床表現(xiàn)(臨床癥狀和體征)。而新近的觀點(diǎn)認(rèn)為，斑塊的穩(wěn)定性和斑塊的大小不存在絕對(duì)對(duì)應(yīng)關(guān)系，即造成血管70%狹窄的斑塊和造成血管30%狹窄的斑塊之間，前者不一定比后者的穩(wěn)定性差。易損的斑塊的臨床意義在于容易破裂而導(dǎo)致ACS、心源性猝死的發(fā)生。

動(dòng)脈粥樣硬化主要累及大型肌彈力型動(dòng)脈(如主動(dòng)脈)和中型肌彈力型動(dòng)脈(以冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈罹患最為常見(jiàn))。正常動(dòng)脈壁由內(nèi)膜、中膜和外膜三層構(gòu)成。動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化病變時(shí)相繼出現(xiàn)脂質(zhì)點(diǎn)和條紋、粥樣和纖維粥樣斑塊、復(fù)合病變3大類(lèi)變化[2]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA)根據(jù)其病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程劃分為6種類(lèi)型：Ⅰ型，脂質(zhì)點(diǎn)；Ⅱ型，脂質(zhì)條紋；Ⅲ型，斑塊前期；Ⅳ型，粥樣斑塊；Ⅴ型，纖維粥樣斑塊；Ⅵ型，復(fù)合病變，為嚴(yán)重病變。近年來(lái)隨著冠狀動(dòng)脈造影的普及和冠脈內(nèi)成像技術(shù)的革新，對(duì)冠脈內(nèi)的斑塊形態(tài)有了更加直觀、清晰的認(rèn)識(shí)。從臨床的角度來(lái)看，斑塊可以根據(jù)纖維帽和脂質(zhì)池的占比分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型。不穩(wěn)定型(易損)斑塊纖維帽薄、脂質(zhì)池大，較易破裂。斑塊是否發(fā)生破裂與斑塊表面的纖維帽厚薄、斑塊下的脂質(zhì)池大小和斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)強(qiáng)度有密切關(guān)系[3]。纖維帽在厚度、細(xì)胞構(gòu)成、基質(zhì)承受力和硬度方面都有較大差異。纖維帽的主要成分為膠原蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖等；由代謝型平滑肌細(xì)胞分泌。纖維帽細(xì)胞減少，鈣化增加則斑塊硬度增加。一般來(lái)講，纖維帽厚度越薄，斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)越高。斑塊下的脂質(zhì)池中主要為膽固醇和少量甘油三酯，主要來(lái)源于血漿脂蛋白或泡沫細(xì)胞壞死后釋放的脂類(lèi)。Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型斑塊為易損斑塊，脂質(zhì)池顯著增大，并移出細(xì)胞，斑塊處于易損期，隨時(shí)有發(fā)生破裂的風(fēng)險(xiǎn)。在斑塊的破裂部位，可見(jiàn)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。單核/巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞參與其炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞和血小板亦發(fā)揮作用。

冠狀動(dòng)脈斑塊導(dǎo)致冠脈閉塞引發(fā)心絞痛、心肌梗死和猝死，此斑塊又被形象稱(chēng)為罪犯斑塊[4]。對(duì)罪犯斑塊進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大約有30%為非破裂斑塊，約有70%為破裂斑塊，破裂斑塊中狹窄、非狹窄的比例分別為20%、50%。這些斑塊形態(tài)特征性研究結(jié)果均基于尸檢資料[5-6]。上個(gè)世紀(jì)70、80年代，相繼提出了“易損斑塊”[7]、“斑塊破裂”[5-6]等概念，易損斑塊具有不規(guī)則性、偏心性等特征，大脂質(zhì)核心、薄纖維帽和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)侵蝕，比較容易發(fā)生破損、裂開(kāi)。2003年Naghavi等[4,8]深入完善了易損斑塊的定義，將其描述為一種傾向性形成血栓或快速進(jìn)展為“罪犯斑塊”的動(dòng)脈粥樣斑塊，涵蓋了多種類(lèi)型的風(fēng)險(xiǎn)斑塊的形態(tài)學(xué)特征，建議用“易損斑塊”來(lái)描述將來(lái)發(fā)生損傷的風(fēng)險(xiǎn)斑塊。目前易損斑塊的概念已經(jīng)被廣泛接受，其也被稱(chēng)為不穩(wěn)定斑塊、危險(xiǎn)斑塊、高危斑塊，還與非鈣化斑塊、軟斑塊、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA)Ⅳ型斑塊等概念接近。易損斑塊的組織病理學(xué)類(lèi)型有[4]：①脂質(zhì)核心大、纖維帽薄和巨噬細(xì)胞塊浸潤(rùn)具有破裂傾向性的斑塊；②早期機(jī)化和伴有亞阻塞血栓形成的裂開(kāi)斑塊；③含有豐富的黏蛋白基質(zhì)、平滑肌細(xì)胞侵蝕的斑塊；④有亞阻塞血栓形成的侵襲性粥樣斑塊；⑤斑塊內(nèi)出血；⑥向血管腔內(nèi)生長(zhǎng)的鈣化結(jié)節(jié)；⑦伴有陳舊血栓形成、嚴(yán)重鈣化和偏心性、不規(guī)則性狹窄的斑塊。

1 易損斑塊的診斷

易損斑塊的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[4]：主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)斑塊內(nèi)活動(dòng)性炎癥，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)；(2)薄纖維帽和大脂質(zhì)核心;(3)內(nèi)皮剝脫伴表面血小板聚集；(4)斑塊裂隙和斑塊受損；⑸狹窄程度>90%；次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)表面鈣化小結(jié)；(2)表面呈亮黃色；(3)斑塊內(nèi)出血；(4)內(nèi)皮功能異常；⑸血管正性重構(gòu)(擴(kuò)張重構(gòu))。

2 易損斑塊的檢測(cè)

2.1影像學(xué)檢查

2.1.1 冠狀動(dòng)脈造影(CAG) 心血管造影(CAG)是借助于心導(dǎo)管技術(shù)將對(duì)比劑快速地注入血管腔內(nèi)，借以顯示血管內(nèi)腔的形態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)的改變。目前對(duì)于冠心病的診斷是不可或缺的，并且是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。CAG檢查一直是臨床上解剖學(xué)水平評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈疾病的主要方法，其主要優(yōu)勢(shì)在于可以一次性呈現(xiàn)冠脈總體構(gòu)象，然而CAG僅僅顯示被造影劑充填的管腔輪廓，通過(guò)管腔充盈缺損影像間接反映冠脈的狹窄病變，因而存在不可避免的缺陷。在動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中，血管壁可以通過(guò)重塑來(lái)避免斑塊對(duì)管腔產(chǎn)生的影響，CAG不能顯示進(jìn)而無(wú)法評(píng)估血管壁，可能會(huì)低估不規(guī)則或偏心性斑塊的狹窄程度，不能評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化伴血管正性重構(gòu)[9]。因此，在識(shí)別斑塊結(jié)構(gòu)和功能特征信息方面有著局限性。

2.1.2 血管內(nèi)超聲(IVUS) 血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)是在導(dǎo)管的頂端嵌有小型高頻的超聲探頭(超聲換能器)經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)導(dǎo)管逆行插入冠狀動(dòng)脈，直接顯示冠脈管腔的斷面圖像，能夠同時(shí)顯示管腔和管壁的病變，又能評(píng)估斑塊負(fù)荷，還可檢測(cè)斑塊中的成分。研究顯示，IVUS對(duì)脂質(zhì)斑塊的敏感性78%～95%，特異性30%[10]。IVUS穿透組織性能良好和掃描半徑大，可以很好的展現(xiàn)斑塊全貌，同時(shí)可測(cè)定斑塊體積。IVUS克服了傳統(tǒng)造影只顯影管腔的局限性，可判斷動(dòng)脈粥樣硬化的狹窄程度和分布范圍，分辨出內(nèi)膜與中膜的增厚，評(píng)價(jià)粥樣斑塊負(fù)荷，評(píng)估動(dòng)脈硬化臨界病變，并評(píng)價(jià)藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，指導(dǎo)介入治療對(duì)血管的影響。但I(xiàn)VUS的實(shí)際應(yīng)用中也存在一些不可避免的問(wèn)題，其100μm分辨率不足以識(shí)別纖維帽厚度≤70um的易損斑塊,其成像過(guò)程中形成的偽像，在判定急性血栓方面較差，以及超聲導(dǎo)管的大小也限制其在小血管及嚴(yán)重狹窄病變中的使用。

2.1.3 光學(xué)相干斷層成像(OCT) 光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography OCT)與IVUS有一定類(lèi)似之處，但成像導(dǎo)管是由單一光導(dǎo)纖維組成，采用波長(zhǎng)1300～1320nm紅外線低相干光源。OCT利用近紅外線從組織反射回來(lái)的不同光學(xué)特征進(jìn)行組織分析成像，其擁有達(dá)10μm高分辨率的優(yōu)勢(shì)，比IVUS分辨率高10倍，可以從組織水平清楚顯示血管壁的結(jié)構(gòu)。研究表明，OCT具有高分辨率的特性，對(duì)冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈管壁組織有著高敏感性和特異性，能夠精確測(cè)量動(dòng)脈粥樣斑塊纖維膜的厚度[11]；且通過(guò)OCT檢測(cè)出ACS患者的纖維帽厚度顯著薄于慢性冠脈病(CAD)患者[10]。以組織病理作為基準(zhǔn)，比較了OCT對(duì)不同性質(zhì)的斑塊的敏感性和特異性，鈣化斑塊為96%、97%，脂質(zhì)斑塊為92%、93%，纖維斑塊為79%、94%[12]。盡管其穿透強(qiáng)度(2～3mm)弱于IVUS(4～8mm)，掃描范圍小，難以顯示斑塊全貌，但仍適合評(píng)估各種斑塊的特征。OCT顯示內(nèi)膜增殖等細(xì)微結(jié)構(gòu)以及區(qū)分鈣化斑塊、纖維斑塊和脂質(zhì)斑塊的能力優(yōu)于IVUS，也是一種評(píng)價(jià)易損斑塊的手段。

2.1.4 多排螺旋CT(MDCT) 多排螺旋CT(Muti-detector row spiral CT,MDCT)采用大功率高毫安輸出X線球管，探測(cè)器排數(shù)增至64排，掃描速度約0.35秒/轉(zhuǎn)，時(shí)間分辨率約175毫秒，完成整個(gè)心臟掃描大約10秒左右?；贛DCT的無(wú)創(chuàng)冠狀動(dòng)脈成像技術(shù)——冠脈CT血管造影(CCTA)，已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用。與傳統(tǒng)的冠心病無(wú)創(chuàng)檢查相比，CCTA更為直觀可靠，相對(duì)快速簡(jiǎn)便，患者易于接受，成為冠心病篩查的重要手段。MDCT對(duì)冠脈斑塊和鈣化顯示良好，還能探測(cè)出正性血管重構(gòu)?；诓煌煞值陌邏K有著相對(duì)應(yīng)的CT值，MDCT將斑塊分為4種：軟斑塊、纖維斑塊、鈣化斑塊和混合型斑塊[13]。Ferencik等[14]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)斑塊的CT值均數(shù)29HU、纖維斑塊CT值均數(shù)101HU?；谝豁?xiàng)Meta分析[15]提示，脂質(zhì)斑塊和纖維斑塊的CT值均數(shù)差值為53HU，但兩者CT值范圍存在重疊區(qū)域，用MDCT區(qū)分二者可能并不準(zhǔn)確。大量臨床實(shí)踐顯示MDCT陰性預(yù)測(cè)值高，但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低，嚴(yán)重鈣化斑塊會(huì)引起暈狀偽影影響判斷，且受患者心率快、心律不齊影響，可通過(guò)服用β受體阻滯劑控制心室率，以獲取優(yōu)質(zhì)圖像。此外，MDCT空間分辨率低，不能區(qū)分脂質(zhì)池和纖維帽，因此識(shí)別易損斑塊特性受限。

2.1.5 磁共振成像(MRI) MRI掃描具有類(lèi)似超聲的任意選擇層面的特點(diǎn)，又具有類(lèi)似CT等計(jì)算機(jī)重建圖像的能力，加上其多樣的成像序列、高度的軟組織分辨力以及不斷呈現(xiàn)的新技術(shù)、新方法，可對(duì)冠脈斑塊組織特性進(jìn)行檢查。MRI辨識(shí)斑塊成分基于不同組織生物化學(xué)及物理特性，結(jié)合T1、T2加權(quán)成像可評(píng)估斑塊的成分及結(jié)構(gòu)，區(qū)分纖維帽、脂質(zhì)核心、是否發(fā)生鈣化和出血。通過(guò)觀察冠脈注射造影劑前后MRI信號(hào)的變化，探討斑塊強(qiáng)化與易損斑塊的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在ACS患者中早期強(qiáng)化明顯增多，斑塊強(qiáng)化能夠反映斑塊的不穩(wěn)定性，斑塊強(qiáng)化的根本原因與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)侵蝕、纖維帽破裂、病理新生毛細(xì)血管等相關(guān)[16]。MRI作為一種無(wú)創(chuàng)技術(shù)，具有無(wú)電離輻射，可多次、反復(fù)、連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察等優(yōu)點(diǎn)。但MRI空間分辨率不夠理想，定量評(píng)估冠脈和斑塊準(zhǔn)確性可能欠佳。在一項(xiàng)測(cè)量管壁厚度的比較中，MRI大于血管內(nèi)超聲測(cè)得值(1.24mm VS 0.48mm)，考慮可能與兩種成像方法原理不同所致[17]。此外，MRI檢查耗時(shí)較長(zhǎng)；且容易受到呼吸、心臟運(yùn)動(dòng)的干擾。

2.1.6 單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT) 單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)主要用于心肌灌注顯像，評(píng)估心肌缺血。目前臨床上多數(shù)應(yīng)用99Tcm(锝)標(biāo)記的2-甲基異丁基異晴(MIBI)即是99Tcm-MIBI進(jìn)行心肌顯像。近年來(lái)，99Tc標(biāo)記的膜聯(lián)蛋白V與外翻的磷酯酰絲氨酸具有高度親和性，可用于易損斑塊的顯像。炎性趨化因子促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性，單核趨化蛋白1可以和單核/巨噬細(xì)胞上對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合，驅(qū)使更多的炎性細(xì)胞聚集[18-19]。盡管SPECT顯像表現(xiàn)出高靈敏探測(cè)優(yōu)點(diǎn)，但存在放射性示蹤劑標(biāo)記率較低、輻射外露風(fēng)險(xiǎn)、缺乏解剖學(xué)信息等缺陷，限制其在心血管核素顯像中的應(yīng)用。

2.1.7 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET) 18氟-脫氧葡萄糖(18FDG)被廣泛地應(yīng)用心肌PET顯像評(píng)估心肌葡萄糖代謝，被認(rèn)為無(wú)創(chuàng)性方法檢測(cè)存活心肌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。葡萄糖是不穩(wěn)定斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的能量來(lái)源，這也是放射性核素影像評(píng)估易損斑塊的基礎(chǔ)，大部分易損斑塊表現(xiàn)出活躍代謝。FDG-PET量化追蹤巨噬細(xì)胞，可評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度，預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)臨床治療[20]。相對(duì)SPECT，PET在定量分析和空間分辨率方面更占優(yōu)勢(shì)，但仍有一些局限，無(wú)法檢測(cè)較小動(dòng)脈，容易受到臨近心肌攝取干擾，存在呼吸及心臟運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生偽影的影響[21]。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 C反應(yīng)蛋白(CRP) CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，于1930年由Tillet和Fraccis發(fā)現(xiàn)，因能與肺炎雙球菌細(xì)胞壁C多糖發(fā)生沉淀反應(yīng)而得名[22]。在炎癥、感染或組織壞死時(shí)，CRP濃度顯著增加，大多數(shù)由肝細(xì)胞合成，也可在巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化(AS)斑塊內(nèi)生成[23]。動(dòng)脈粥樣化的血栓形成除了是脂肪堆積過(guò)程外，也是一個(gè)慢性炎癥過(guò)程，而CRP是動(dòng)脈粥樣化血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物，而且是心血管疾病(CVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。臨床上通過(guò)提高檢測(cè)靈敏度滴測(cè)定出低濃度的CRP稱(chēng)為超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)[25]。正常成人血清CRP參考范圍：≤10mg/L，hs-CRP參考范圍：<3mg/L。2003年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布了用hs-CRP水平評(píng)估CVD危險(xiǎn)性的標(biāo)準(zhǔn)[26]：hs-CRP<1.0mg/L提示低度危險(xiǎn)，1.0～3.0mg/L提示中度危險(xiǎn)，>3.0mg/L提示高度危險(xiǎn)。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在感染，應(yīng)在感染等因素控制穩(wěn)定以后重新采集標(biāo)本檢測(cè)。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究提示[27],hs-CRP≥2mg/L可能是CVD的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。Hs-CRP介導(dǎo)多種黏附分子及趨化因子，協(xié)同其它炎性細(xì)胞作用，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最終損傷血管內(nèi)膜、形成易損斑塊[28]。PROSPECT研究提示AS患者CRP水平與非犯罪血管病變出現(xiàn)心血管事件呈正相關(guān)性，證實(shí)了CRP與冠脈斑塊的不穩(wěn)定性有密切關(guān)聯(lián)[29]。張靜等[30]用iMAP-血管內(nèi)超聲研究hs-CRP與易損斑塊的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)性良好，提示hs-CRP可作為易損斑塊的血清學(xué)標(biāo)志物。

2.2.2 白細(xì)胞介素(IL) 白介素(IL)主要由單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，發(fā)揮傳遞信息，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)T/B細(xì)胞活化、增殖及分化作用。IL家族中與易損斑塊有著緊密關(guān)系的成員主要為IL-6、IL-10、IL-18等。IL-6在血管內(nèi)皮損傷、纖維性增生修復(fù)及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，一方面募集其它炎性因子、激活血小板、鉸鏈纖維蛋白原，促進(jìn)AS斑塊的形成[31]；另外一方面浸潤(rùn)侵蝕斑塊纖維帽，加劇了斑塊的易損性，致使斑塊破裂潰瘍，繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致UA的發(fā)生[32]。有研究則結(jié)合醫(yī)學(xué)影像學(xué)來(lái)追蹤，用PET顯像測(cè)定出IL-6在易損斑塊中高度表達(dá)，IL-6可削弱斑塊細(xì)胞外基質(zhì)，使得斑塊處于易于破裂狀態(tài)[33]。Volpato等前瞻性研究表明[34]，臨床研究無(wú)臨床癥狀的人群，IL-6濃度升高與發(fā)生急性冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(發(fā)生率2.9%VS1.4%)，住院的UA患者有并發(fā)癥與無(wú)并發(fā)癥相比，IL-6水平顯著升高，可能與炎癥活動(dòng)及抑制纖溶活性有關(guān)。IL-6可作為早期識(shí)別易損斑塊的生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)預(yù)測(cè)急性心血管事件的發(fā)生有積極意義。IL-18通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，抑制血管平滑肌增殖，加速炎性反應(yīng)進(jìn)程，促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展、演變，提高了斑塊的不穩(wěn)定性，斑塊發(fā)生破裂的風(fēng)險(xiǎn)增高[35]。IL-10是一種高效抗炎因子，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的相互作用，從而發(fā)揮抗心血管炎癥作用，而且可抑制巨噬、淋巴細(xì)胞分泌致炎因子，抑制、延緩甚或逆轉(zhuǎn)AS的進(jìn)程，穩(wěn)定了易損斑塊，被視為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的保護(hù)因子[36]。還有相關(guān)報(bào)道指出[37]，同時(shí)測(cè)定IL-18與IL-10的水平，計(jì)算出兩者的比值，可能是復(fù)發(fā)性冠狀動(dòng)脈事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的鋅、鈣等例子以來(lái)的肽鏈內(nèi)切酶，目前已發(fā)現(xiàn)26種MMP，分別編號(hào)為MMP1～26，稱(chēng)為MMP家族(MMPs)。MMP是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解過(guò)程中的重要酶，ECM主要含有膠原纖維和彈性蛋白，是構(gòu)成纖維帽的主要成分。MMP-2和MMP-9作用底物相同，同屬明膠酶，又分別被稱(chēng)為明膠酶A、明膠酶B，是被廣泛研究的MMP的亞群。MMP-9是一鋅依賴(lài)性酶，可產(chǎn)生血管素與血漿酶原相互作用，增加膠原的粘附。MMP-9水平的增加與斑塊中炎癥有關(guān)，總量可能與冠心病的嚴(yán)重程度有關(guān)。Schafers等研究發(fā)現(xiàn)[38]，MMP-2及MMP-9是引起AS的主要酶，斑塊的狀態(tài)越不穩(wěn)定，MMP-9水平隨之升高，MMPs與血管擴(kuò)張性重構(gòu)、降解斑塊纖維帽及斑塊破裂有著緊密聯(lián)系。Silvello[39]比較易損斑塊(斑塊內(nèi)出血或薄纖維帽)組和穩(wěn)定斑塊組的MMP-9濃度，前組明顯高于后組，進(jìn)而推測(cè)MMP-9與斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。臨床研究提示[40]，血清MMP-9與冠心病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其水平在穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死這4各亞組依次升高，此外發(fā)生心力衰竭、心源性休克并發(fā)癥的ACS患者血清MMP-9水平明顯升高。

2.2.4 可溶性CD40配體(sCD40L) 可溶性CD40配體(sCD40L)是腫瘤壞死因子(TNF)受體家族成員，大多數(shù)來(lái)源于活化的血小板，其生物活性為通過(guò)分泌細(xì)胞因子和化學(xué)因子使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥。細(xì)胞膜上的CD40配體和sCD40L與CD40受體分子結(jié)合，使得金屬蛋白酶基質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。組織因子釋放、血小板活化產(chǎn)生了更多的sCD40L同時(shí)也保持了血管系統(tǒng)中的炎癥及凝血環(huán)境。大量研究表明，sCD40L水平在易損斑塊中明顯升高，可以鑒別出患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，也是心肌缺血及ACS時(shí)斑塊不穩(wěn)性的有用標(biāo)志物[41-42]。Wang等[43]為了探討CD40基因多態(tài)性與不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的關(guān)系，運(yùn)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)(PCR-PELP)技術(shù)對(duì)699例ACS患者的CD40測(cè)序，結(jié)果顯示CD40的T及C等位基因與斑塊的不穩(wěn)定性有著顯著相關(guān)性，此外C等位基因明顯增加了斑塊破裂潰爛的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.5 髓過(guò)氧化酶(MPO) 髓過(guò)氧化物酶(MPO)是由一對(duì)重鏈和輕鏈組成的一種血紅素蛋白，主要由中性粒細(xì)胞分泌。MPO在炎癥時(shí)釋放致外液并進(jìn)入循環(huán)。炎癥和氧化應(yīng)激在ACS的發(fā)病過(guò)程中起了重要作用。浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞參與了穩(wěn)定的冠脈斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定的病變過(guò)程。MPO能活化MMP，抑制TIMP的活性，導(dǎo)致這二者的動(dòng)態(tài)失衡，降解纖維帽和抑制膠原纖維的生成，使得纖維帽變薄，形成易損斑塊。炎癥誘導(dǎo)白細(xì)胞及單核細(xì)胞聚集，并激活它們，結(jié)合受損的內(nèi)皮并氧化修飾低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，促使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞死亡釋放的脂蛋白和膽固醇充實(shí)了斑塊的脂質(zhì)核心，加速了斑塊的易損進(jìn)程[44]。研究表明，MPO及其活化物參與了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，MPO是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一個(gè)有用標(biāo)志物[45]。血漿MPO基線水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)ACS患者的2年內(nèi)AMI事件發(fā)生的概率[46]。

2.2.6 妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A) 妊娠相關(guān)血漿蛋白(PAPP-A)是一種鋅離子結(jié)合的金屬蛋白酶，IL、TNF等促炎因子能刺激其表達(dá)，活化的巨噬細(xì)胞分泌PAPP-A，其通過(guò)對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4的蛋白水解引起胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子(IGF-1)的釋放及激活，致使斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)劇烈、纖維帽變薄，進(jìn)而引發(fā)斑塊不穩(wěn)定[47]。在易損斑塊內(nèi)PAPP-A可發(fā)揮自分泌和旁分泌雙重作用，在糜爛、腐蝕、破裂的斑塊內(nèi)高度表達(dá)，而在穩(wěn)定斑塊中表達(dá)極少[48]。費(fèi)玲等[49]研究指出，PAPP-A水平與斑塊下的脂質(zhì)池大小、偏心指數(shù)、重構(gòu)指數(shù)有正相關(guān)性，與斑塊纖維帽厚度有負(fù)相關(guān)性，提示PAAP-A水平越高，脂質(zhì)池、偏心指數(shù)、重構(gòu)指數(shù)越大，纖維越薄，斑塊處于越不穩(wěn)定狀態(tài)。UA患者PAAP-A水平與心肌梗死、血運(yùn)重建、心源性死亡事件發(fā)生呈正相關(guān)[50]。臨床研究證實(shí)，PAPP-A診斷ACS具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率[51]。

3 小結(jié)與展望

目前，易損斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)斑塊組織病理學(xué)；易損斑塊的臨床檢測(cè)主要依靠影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查。近些年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)和醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的飛速發(fā)展，易損斑塊的診斷與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不斷的取得進(jìn)展，盡管如此，但仍存在一些的問(wèn)題，值得思考和探索。各種組織病理學(xué)類(lèi)型的易損斑塊在急性心血管事件中的發(fā)生率尚不清楚。斑塊的慢性炎性持續(xù)存在，何種因素激發(fā)使之轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙匝装Y尚不明確。目前易損斑塊檢測(cè)技術(shù)繁多，各有優(yōu)劣，但仍缺乏準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)斑塊結(jié)構(gòu)和性能的診斷技術(shù)，因此易損斑塊的病理標(biāo)準(zhǔn)完全應(yīng)用于臨床尚有難度。本文中的數(shù)種炎癥標(biāo)志物在了解早期心肌缺血和ACS分類(lèi)，特別是反應(yīng)粥樣斑塊不穩(wěn)定方面也顯示良好的應(yīng)用前景。但由于檢測(cè)方法在臨床實(shí)際應(yīng)用上還存在一些有待解決的問(wèn)題：如檢測(cè)方法的靈敏性和特異性，檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化，是否適合于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室操作等。這些易損斑塊標(biāo)志物還未能在臨床得到大規(guī)模應(yīng)用，其臨床特異性還需要得到更多的臨床研究證實(shí)。因此，應(yīng)深入對(duì)易損斑塊的基礎(chǔ)及臨床研究，以求全面認(rèn)識(shí)易損斑塊的內(nèi)在機(jī)制，建立準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單方便的診斷方法，以期早期識(shí)別診斷易損斑塊，對(duì)于及時(shí)有效干預(yù)易損斑塊、降低急性心血管事件的發(fā)生率具有重要意義。