正確認(rèn)識與合理使用新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)

宗心南 李 輝

生長評價是了解和預(yù)測發(fā)育期人口健康狀況的關(guān)鍵技術(shù)手段。生長標(biāo)準(zhǔn)或生長參照值是生長評價中不可或缺的工具，生長曲線圖是它們的直觀表達(dá)形式，被廣泛應(yīng)用于個體生長評價和生長監(jiān)測中。為了正確選擇合適的生長圖表應(yīng)用于特定人群，必須明晰有關(guān)生長標(biāo)準(zhǔn)或參照值圖表是如何研制和應(yīng)該如何使用的問題。

1 生長標(biāo)準(zhǔn)與參照值的基本概念

生長標(biāo)準(zhǔn)和生長參照值雖都能用于生長評價，但存在明顯差異。生長標(biāo)準(zhǔn)是理想的、規(guī)定性的，有價值判斷的涵義，回答的是孩子生長應(yīng)該達(dá)到的預(yù)期目標(biāo)；而生長參照值是現(xiàn)實的、描述性的，反映的是某個群體在某個特定時點的生長與營養(yǎng)水平[1-3]。

對于新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)或生長參照值，文獻(xiàn)中有更確切的描述，即新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)描繪的是一個新生兒人群在理想的宮內(nèi)環(huán)境和健康條件下如何生長，是基于低風(fēng)險孕產(chǎn)期母親產(chǎn)下的活產(chǎn)嬰兒制定的；而新生兒生長參照值則是同時包含了低風(fēng)險和高風(fēng)險孕產(chǎn)期母親產(chǎn)下的活產(chǎn)嬰兒[4,5]。目前對生長標(biāo)準(zhǔn)和生長參照值的認(rèn)識，WHO 5歲以下兒童生長標(biāo)準(zhǔn)[6]、INTERGROWTH新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)[7]、中國新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)[8]更接近于生長標(biāo)準(zhǔn)，而美國CDC 2000[9]、英國UK 1990[10]、Fenton 2013[11]則屬于生長參照值。

選擇營養(yǎng)良好的人群是制定生長標(biāo)準(zhǔn)的最基本要求，是保證制定出的標(biāo)準(zhǔn)有較高篩查和診斷效能的前提[12,13]。生長長期趨勢停滯或放緩能使制定出的標(biāo)準(zhǔn)在較長一段時間內(nèi)應(yīng)用而不必過于頻繁地更新[12]。納入健康的、生長潛力得到充分發(fā)揮的個體是生長標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別于生長參照值的重要標(biāo)志。此外，參照人群還應(yīng)滿足以下條件：①數(shù)據(jù)測量準(zhǔn)確，以保證較高的信度和效度；②樣本量足夠大，以保證邊際百分位的準(zhǔn)確；③抽樣方法合理，以保證較高的內(nèi)部真實性和外推的合理性。

選擇合適的曲線平滑方法是制定標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵技術(shù)。由于采用原始調(diào)查數(shù)據(jù)繪制的生長曲線不光滑，加之?dāng)?shù)據(jù)偏態(tài)分布時導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)差單位數(shù)值不能與百分位數(shù)值準(zhǔn)確對應(yīng)，因此需要對原始調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑處理。目前國際上普遍使用的曲線擬合方法是基于偏度、位置和變異的曲線平滑方法(LMS法)[14]，首先將偏態(tài)分布數(shù)據(jù)進(jìn)行Box-Cox Cole and Green(BCCG)轉(zhuǎn)換，使其達(dá)到或接近正態(tài)分布，然后采用三次樣條函數(shù)對轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑處理，最后獲得光滑的百分位曲線和標(biāo)準(zhǔn)差單位曲線?；谖恢?、尺度和形狀的廣義可加模型(Generalized Additive Model for Location, Scale and Shape, GAMLSS)[15]是LMS法(采用BCCG轉(zhuǎn)換和三次樣條平滑技術(shù))的拓展，是目前國際上最先進(jìn)的生長曲線平滑方法，該方法包含BCCG、Box-Cox 冪指數(shù)分布(BCPE)和Box-Cox t分布(BCT)等多種分布轉(zhuǎn)換方法和三次樣條函數(shù)、分段多項式等多種平滑函數(shù)，能提高對具有明顯偏度和峰度的復(fù)雜分布數(shù)據(jù)的處理能力。

2 有關(guān)新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)和參照值的建立與應(yīng)用

由于制定新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)的研究設(shè)計要求嚴(yán)格、研制過程復(fù)雜、難度大，所以絕大多數(shù)國家都選擇制定相對容易的生長參照值。用于建立生長標(biāo)準(zhǔn)的參照人群要求較高：①參照人群應(yīng)來自營養(yǎng)良好人群、并通過以人群為基礎(chǔ)的抽樣方法獲得，這是制定生長標(biāo)準(zhǔn)的最基本要求，是保證制定出的生長標(biāo)準(zhǔn)有較高篩查和診斷效能的前提[12，13]。如：WHO 5歲以下兒童生長標(biāo)準(zhǔn)基于8 840名巴西、加納、印度、阿曼、挪威、美國的兒童測量數(shù)據(jù)建立，在縱向樣本中(0～24月齡)剔除了44.8%家庭經(jīng)濟(jì)條件較差的研究對象(巴西54.3%、加納74.2%、印度24.4%、阿曼47.3%、挪威0、美國0.8%)，在橫斷面樣本中(18～71月齡)剔除了33.3%家庭經(jīng)濟(jì)條件較差的研究對象(巴西59.3%、加納36.6%、印度29.6%、阿曼64.1%、挪威0、美國0.5%)，以保證兒童能在營養(yǎng)良好、生長潛力能得到較為充分發(fā)揮的生活環(huán)境中正常成長[16]。INTERGROWTH 新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)在參照人群選擇上采納了WHO 5歲以下兒童生長標(biāo)準(zhǔn)的研究方案設(shè)計理念[7]。如果將營養(yǎng)不良地區(qū)樣本人群納入到參照人群或者采用全國監(jiān)測數(shù)據(jù)但未剔除不健康個體，即便地區(qū)覆蓋再廣、樣本量再大，仍屬生長參照值，如美國新生兒生長參照值[17]。②參照人群應(yīng)只納入健康的、生長潛力得到充分發(fā)揮的個體，這是生長標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別于生長參照值的重要標(biāo)志。為了保證納入的個體健康，目前主要采用2種方法：a.在研究設(shè)計時設(shè)定嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，如INTERGROWTH新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)、中國新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)；b.在數(shù)據(jù)處理時剔除不健康個體，如WHO在建立5歲以下兒童身高/體重和年齡/BMI生長曲線時剔除≥+2SD的“不健康體重”數(shù)據(jù)[6]，荷蘭新生兒出生體重生長標(biāo)準(zhǔn)剔除了母親多胎妊娠、高血壓、糖尿病、其他慢性疾病、孕期藥物濫用、其他與妊娠有關(guān)疾病、新生兒先天畸形等數(shù)據(jù)[18]。理論上，剔除不健康個體看似會影響數(shù)據(jù)分布，實則是在一定程度上改善了參照人群的質(zhì)量，從而使制定出的生長標(biāo)準(zhǔn)更接近理想狀態(tài)、有更好的篩查和診斷效能。③參照人群的生長長期趨勢應(yīng)停滯或放緩，從而能使制定出的生長標(biāo)準(zhǔn)在較長一段時間內(nèi)應(yīng)用而不必過于頻繁的更換[12]。以生長參照值為例，目前美國和英國使用的兒童生長參照值仍是CDC 2000[9]和UK 1990[10]，其參照人群均為20世紀(jì)70～80年代多個不同研究類型來源的混合樣本數(shù)據(jù)。

為補充WHO 5歲以下兒童生長標(biāo)準(zhǔn)缺乏胎兒和新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，牛津大學(xué)牽頭組建國際胎兒和新生兒生長聯(lián)合會，開展了21世紀(jì)國際胎兒和新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)研究項目(INTERGROWTH-21st project)，旨在按照WHO建立生長標(biāo)準(zhǔn)的模式進(jìn)行貫穿于孕早期至嬰兒期的關(guān)于生長、營養(yǎng)與健康的研究，建立國際胎兒-新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)，為胎兒生長和新生兒營養(yǎng)狀況評估提供科學(xué)可靠的臨床工具。該項目根據(jù)研究目的分為：①孕期胎兒研究，包括孕早期胎兒生長縱向研究(FGLS)、基于孕中后期超聲測量的胎齡預(yù)測模型研究(MPGAPS)；②新生兒出生狀況研究，包括不同胎齡新生兒出生體重、身長和頭圍生長標(biāo)準(zhǔn)的建立(NCSS)、早產(chǎn)及宮內(nèi)發(fā)育遲緩原因研究(PIFGSS)；③早產(chǎn)兒出生后生長研究(PPFS)。其中，基于NCSS研究建立的新生兒體格生長標(biāo)準(zhǔn)是基于2009年5月至2013年8月在巴西(佩洛塔斯市)、意大利(都靈市)、阿曼(馬斯喀特市)、英國(牛津)、美國(西雅圖)、中國(北京順義)、印度(那格浦爾中部)、肯尼亞(內(nèi)羅畢)8個國家的8個城市或區(qū)域調(diào)查的胎齡33～42周的單胎活產(chǎn)新生兒出生體重、身長和頭圍橫斷面測查數(shù)據(jù)，采用GAMLSS曲線修勻方法制定，該標(biāo)準(zhǔn)的研究對象有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除了胎齡不明確，多胎，母親年齡<18歲或>35歲、身高<153 cm、BMI≥30 kg·m-2或<18.5 kg·m-2、吸煙、有既往病史、既往分娩嬰兒出生體重<2.5 kg或>4.5 kg、既往2次懷孕流產(chǎn)、既往有死產(chǎn)或新生兒死亡/先天畸形等的研究對象，即研究對象只納入沒有或低疾病風(fēng)險孕婦分娩的新生兒，最終從59 137名孕婦中納入符合標(biāo)準(zhǔn)的20 486名新生兒(35%)用于建立新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)，各胎齡組樣本量有較大差距，例如胎齡33～42周男性樣本量范圍為34～3 009人、女性范圍為17～2 869人[7]。為了能更完整地評估小早產(chǎn)兒，該研究團(tuán)隊重新對上述研究人群中的小早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，建立了胎齡24～32周新生兒生長參照值[19]，由于小早產(chǎn)兒的數(shù)量非常少，并且絕大多數(shù)小胎齡新生兒母親孕期都存在一些危險因素，因此放寬了研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入了伴有危險因素的產(chǎn)婦(吸煙、嚴(yán)重肥胖除外)分娩的，但排除先天畸形、超聲顯示出生前有生長遲緩的新生兒，最終納入408名“相對健康”的新生兒(男214人、女194人)用于建立24～32周新生兒生長參照曲線，其中<28周每胎齡組樣本量不足20人， 因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用和合理解釋胎齡<28周的參照值。

Fenton 早產(chǎn)兒生長圖表是目前國際上較為常用的早產(chǎn)兒生長參照值，該參照值最初發(fā)表于2003年[20]，不區(qū)分性別，胎齡22～50周，其中體重生長曲線由加拿大新生兒出生體重百分位數(shù)(≤40周)和CDC 2000體重百分位數(shù)經(jīng)簡單平滑獲得；身長和頭圍生長曲線由瑞典、澳大利亞新生兒數(shù)據(jù)和CDC 2000身長和頭圍百分位數(shù)經(jīng)手工平滑獲得。2013年Fenton和Kim對歐美發(fā)達(dá)國家最新發(fā)表的不同胎齡新生兒出生數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，重新修訂2003早產(chǎn)兒生長圖表[11]，最終體重生長曲線由德國(1995至2000年)、美國(1998至2006年)、意大利(2005至2007年)、澳大利亞(1991至1994年)、蘇格蘭(1998至2003年)、加拿大(1994至1996年)不同胎齡新生兒出生體重百分位數(shù)合并數(shù)據(jù)、身長和頭圍生長曲線由美國、意大利不同胎齡新生兒合并數(shù)據(jù)和WHO 5歲以下兒童生長標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)三次樣條平滑和LMS法再擬合獲得。用于建立生長曲線的研究對象為單胎活產(chǎn)、無重大先天畸形、體格測量指標(biāo)無明顯異常的新生兒，并未考慮母親孕期合并癥、并發(fā)癥或其他相關(guān)危險因素信息。新修訂的生長圖表適用于早產(chǎn)兒生后生長監(jiān)測，仍然不適用于足月兒出生時生長評價及生后生長監(jiān)測。

中國新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)遵循制定生長標(biāo)準(zhǔn)的國際范式進(jìn)行調(diào)查方案設(shè)計，采用以人群為基礎(chǔ)的抽樣設(shè)計理念，選擇人群營養(yǎng)狀況良好的城市作為調(diào)查點，設(shè)定嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除了具有較高疾病風(fēng)險的孕產(chǎn)婦分娩的新生兒，保證了納入個體的發(fā)育正常與相對健康，能代表當(dāng)前我國新生兒正常的生長發(fā)育水平。中國新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)的參照人群來源于在第5次“中國九市七歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查”框架下開展的新生兒體格發(fā)育專項調(diào)查，代表了我國營養(yǎng)相對良好人群的生長水平，滿足了制定生長標(biāo)準(zhǔn)的基本人群要求?；诔Ｒ?guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)制定的新生兒生長曲線，由于缺乏嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、并且測量誤差較大，導(dǎo)致個體間變異較大，進(jìn)而使生長曲線的形態(tài)變異也較大，主要反映在高、低百分位之間(如P3～P97)的距離較大(即開口過大)，如美國新生兒生長參照值、Fenton 2013生長圖表均較INTERGROWTH新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)大。荷蘭的研究進(jìn)一步證實不僅基于低風(fēng)險孕產(chǎn)婦分娩的新生兒制定的出生體重生長曲線的開口較小，而且更能提高篩查小于胎齡兒(SGA)和新生兒不良結(jié)局的效能[18,21]。國內(nèi)其他基于大樣本監(jiān)測數(shù)據(jù)模擬出的新生兒出生體重生長曲線[22,23]均較中國新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)開口大，主要歸因于其參照人群中包含了具有較高疾病風(fēng)險的孕產(chǎn)婦分娩的新生兒。

基于中國人群種族和生活環(huán)境特征制定的中國標(biāo)準(zhǔn)能最真實地反映中國兒童的生長發(fā)育狀況，因此無論是個體評價還是群體評價，都應(yīng)優(yōu)先選用中國標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在個體兒童生長發(fā)育監(jiān)測中更應(yīng)該選用中國標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行連續(xù)的定期追蹤評估。如果使用的目的側(cè)重于國際間比較，則選擇國際標(biāo)準(zhǔn)更合適，但最好同時報道基于中國標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果。WHO 5歲以下兒童生長標(biāo)準(zhǔn)和INTERGROWTH新生兒生長標(biāo)準(zhǔn)為兒童生長發(fā)育描繪了較為可靠的一般生長模式，為缺乏生長標(biāo)準(zhǔn)的國家尤其是發(fā)展中國家和不發(fā)達(dá)國家提供了有效的評估工具，也有利于國際間的數(shù)據(jù)整合和比較。但由于生長存在明顯的種族差異，國際標(biāo)準(zhǔn)對應(yīng)的參照人群種族復(fù)雜，可能并不適用于所有國家和地區(qū)[24,25]。因此，在臨床應(yīng)用中大多數(shù)學(xué)者的觀點仍然是支持優(yōu)先選擇具有本民族遺傳及生活環(huán)境特征的本國生長標(biāo)準(zhǔn)或參照值，因為采用不同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行SGA、適于胎齡兒(AGA)及大于胎齡兒(LGA)的分類結(jié)果是存在明顯差異的。

值得一提的是，由于受到客觀條件的限制，迄今為止沒有任何一個生長標(biāo)準(zhǔn)實際上能滿足理想標(biāo)準(zhǔn)的所有條件而達(dá)到完美，都需要在實際應(yīng)用中不斷驗證、修訂和完善。