2019年國家藥品抽驗中成藥質(zhì)量狀況分析△

劉靜，王翀，朱炯，戴忠，馬雙成

中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

中藥作為中醫(yī)藥的重要組成部分，在疾病預(yù)防、保健和治療方面發(fā)揮了重要作用。隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷推進(jìn)，中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，目前中成藥品種有9000多種，劑型從傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹發(fā)展到現(xiàn)代的片劑、顆粒劑、膠囊劑和注射劑等，臨床應(yīng)用范圍廣泛。2017年，《中華人民共和國中醫(yī)藥法》頒布實施，使中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展又迎來了重要機(jī)遇。中成藥由于直接應(yīng)用于臨床，其質(zhì)量直接關(guān)系到臨床有效性和安全性，而中成藥的生產(chǎn)又涉及藥材原料、輔料、生產(chǎn)工藝及包裝等環(huán)節(jié)，因此，影響中成藥質(zhì)量與安全的因素眾多。為更好地保障人民用藥安全、有效，國家藥品監(jiān)管部門已持續(xù)十幾年開展藥品評價抽驗工作，以期對上市后藥品質(zhì)量總體水平和狀態(tài)進(jìn)行全面考察。評價抽驗采用標(biāo)準(zhǔn)檢驗與探索性研究相結(jié)合的方式開展[1-3]。標(biāo)準(zhǔn)檢驗是檢驗部門根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)對藥品進(jìn)行的全項目檢驗，是藥品質(zhì)量評價的基礎(chǔ)，也是行政監(jiān)管的法律依據(jù)。探索性研究通常以問題為導(dǎo)向，以排查質(zhì)量風(fēng)險為目標(biāo)，重點關(guān)注與藥品安全性、真實性、有效性和質(zhì)量一致性等方面相關(guān)的問題，有利于深入分析藥品質(zhì)量，進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量控制水平。本文對2019 年全國藥品抽驗中成藥品種的質(zhì)量分析報告進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，結(jié)合實例對存在的主要問題進(jìn)行歸納梳理，并提出推進(jìn)中成藥質(zhì)量提升的有關(guān)建議。

1 基本情況

2019年國家藥品抽驗涉及37個中成藥品種，與歷年品種數(shù)基本相當(dāng)；其中，安神補(bǔ)腦膠囊、復(fù)方感冒靈顆粒、寬胸氣霧劑、左歸丸等20種為國家基本藥物目錄(2019年版)品種。劑型主要以膠囊劑為主，還涉及片劑、丸劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、注射液、煎膏劑等多種傳統(tǒng)劑型與新劑型。抽驗樣品覆蓋全國31個省、自治區(qū)、直轄市，共計4825批次，抽樣環(huán)節(jié)以經(jīng)營單位為主，此外還涉及生產(chǎn)單位和醫(yī)療機(jī)構(gòu)。檢驗依據(jù)涉及《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)標(biāo)準(zhǔn)、衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)、國家藥品監(jiān)督管理局局頒標(biāo)準(zhǔn)、國家藥品監(jiān)督管理局補(bǔ)充檢驗方法等。

2 整體質(zhì)量情況

2.1 標(biāo)準(zhǔn)檢驗

通過標(biāo)準(zhǔn)檢驗，可以初步考察上市藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀，同時也是對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)適用性的一次全面檢查。根據(jù)各檢驗項目對藥品質(zhì)量控制的可行性考察以及標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)的問題，綜合探索性研究結(jié)果，有利于標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制水平的進(jìn)一步提高。從2015—2019年中成藥評價抽驗標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果來看，總體質(zhì)量情況良好，合格率一直維持在 97%以上(見圖1)，其中，2019年合格率為99.4%，不合格項目主要集中在含量測定和裝量差異，其次為崩解時限、異性有機(jī)物和微生物限度檢查等項目。

圖1 2015—2019年中成藥評價抽驗標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果

2.2 探索性研究

中成藥由于處方復(fù)雜、成分多樣，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)往往難以對全藥味進(jìn)行質(zhì)量控制。對于標(biāo)準(zhǔn)未涉及的藥味是否真實存在及其質(zhì)量優(yōu)劣評價，尚需開展標(biāo)準(zhǔn)檢驗以外的探索性研究。探索性研究以原料藥材和制劑的潛在質(zhì)量問題為導(dǎo)向，借助先進(jìn)的檢測技術(shù)和方法，圍繞藥品安全性、有效性、真實性和質(zhì)量均一性等方面開展深入研究，是藥品質(zhì)量評價的有力補(bǔ)充，有助于檢測標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步提高與完善，從而提升中成藥質(zhì)量。總結(jié)2019年中成藥藥品抽驗質(zhì)量分析報告發(fā)現(xiàn)，主要問題與前期報道基本一致[1-3]。

2.2.1藥材原料的質(zhì)量問題分析 藥材原料作為中成藥生產(chǎn)的基礎(chǔ)物質(zhì)，其質(zhì)量狀況將直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是中藥材來源復(fù)雜，采收季節(jié)、產(chǎn)地、貯藏、炮制等都會直接影響其質(zhì)量。藥材原料的質(zhì)量問題主要涉及摻偽摻雜、多基原、染色、外源性有毒有害物質(zhì)殘留等問題。

2.2.1.2多基原問題 紅金消結(jié)系列處方中黑螞蟻，《中國藥典》2015年版未收載，《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》維藥分冊、廣西、湖南、云南、浙江各省地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中均有收載，其中《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》維藥分冊收載為蟻科昆蟲擬黑刺螞蟻FormicafuscaLinnaeus.干燥蟲體。《廣西壯族自治區(qū)中藥材標(biāo)準(zhǔn)》1996年版、《湖南省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2009年版規(guī)定，黑螞蟻來源為蟻科動物雙齒多刺蟻PolyrhachisdivesSmith干燥體?！墩憬≈兴幉臉?biāo)準(zhǔn)》2017年版規(guī)定黑螞蟻為蟻科動物鼎突多刺蟻P.vicinaRoger。鼠婦蟲《中國藥典》2015年版未收載，湖南、湖北、吉林、山東、上海、江蘇各省地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中均有收載?！都质∷幤窐?biāo)準(zhǔn)》1977年版規(guī)定，鼠婦蟲來源為鼠婦科動物鼠婦Porcelliosp.干燥蟲體。

農(nóng)藥殘留問題從近幾年抽驗質(zhì)量分析報告來看，整體情況有所好轉(zhuǎn)。2019年，僅左歸丸個別批次樣品中檢出氯唑啉殘留較為嚴(yán)重。今后對于易受病蟲害侵?jǐn)_中藥材或全粉入藥制成的中成藥，還需持續(xù)關(guān)注農(nóng)藥殘留問題。

硫黃熏蒸處理是中藥材的傳統(tǒng)加工處理方法，可改善外觀并防蟲和霉變以利于儲存，如實際操作不規(guī)范，過度熏蒸等會導(dǎo)致二氧化硫殘留超標(biāo)。2019年總體情況表明，二氧化硫殘留的風(fēng)險控制效果較好，未檢出二氧化硫殘留問題。

2.2.2輔料問題 2019年中成藥品種發(fā)現(xiàn)存在輔料問題的有蜂蜜和防腐劑。坤寶丸輔料為蜂蜜，經(jīng)高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法(HPLC-ELSD)對煉蜜中糖類成分進(jìn)行研究，按《中國藥典》2015年版蜂蜜項下的相關(guān)規(guī)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有企業(yè)個別批次產(chǎn)品煉蜜投料可能不足，以及個別企業(yè)產(chǎn)品蔗糖含量超標(biāo)的情況。此外，經(jīng)液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)篩查43種獸藥，發(fā)現(xiàn)個別企業(yè)輔料煉蜜中檢出數(shù)種獸藥，按農(nóng)業(yè)農(nóng)村部《2019年動物及動物產(chǎn)品獸藥殘留監(jiān)控計劃》的規(guī)定，均為蜂蜜中不得檢出的獸藥品種。乳核內(nèi)消液經(jīng)HPLC檢測苯甲酸和山梨酸含量，以考察其中防腐劑的添加情況，結(jié)果部分企業(yè)產(chǎn)品存在防腐劑超標(biāo)的現(xiàn)象。

2.2.4包裝及包裝材料存在的問題 隨著近年來藥品抽驗工作的不斷開展，包裝材料對制劑質(zhì)量的影響也逐步引起關(guān)注。2019年，在對牛黃解毒片包裝材料檢查時發(fā)現(xiàn)，個別藥用復(fù)合膜的溶劑殘留乙酸乙酯，有的檢出甲苯，參照《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》2015年版規(guī)定，個別企業(yè)批次產(chǎn)品不合格，提示包材質(zhì)量安全不容忽視。此外，在對注射用益氣復(fù)脈包裝材料檢查時發(fā)現(xiàn)，部分樣品中檢出6-二叔丁基對甲酚(BHT)和對-特辛基苯酚(PTOP)，說明膠塞中PTOP有部分遷移至藥品，參考美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)“化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫”中BHT用量限度計算，表明制劑中PTOP值符合要求。

3 監(jiān)管措施與建議

3.1 源頭控制

作為中成藥生產(chǎn)的起始原料，中藥材的質(zhì)量直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。近年來，隨著中藥產(chǎn)業(yè)化的不斷擴(kuò)大，一些中藥材資源出現(xiàn)短缺。此外，中藥材從種植、采收、加工炮制、貯藏、流通到投料生產(chǎn)，各環(huán)節(jié)都存在較多質(zhì)量影響因素。不同中藥材品種有其各自適應(yīng)的生長環(huán)境、固定的采收加工期，盲目引種、提前采收等均會導(dǎo)致中藥材質(zhì)量下降。因此，只有規(guī)范化把握好每個環(huán)節(jié)，才能保障終端產(chǎn)品的整體質(zhì)量。

3.2 生產(chǎn)控制

質(zhì)量源于生產(chǎn)，生產(chǎn)控制是質(zhì)量的保證。生產(chǎn)企業(yè)作為中成藥質(zhì)量保障的責(zé)任主體，必須嚴(yán)把原料關(guān)和投料關(guān)，使用合格中藥飲片投料，嚴(yán)格按照處方量投料并按規(guī)定工藝生產(chǎn)，不得擅自改變工藝，偷工減料，以免影響中成藥質(zhì)量。

3.3 標(biāo)準(zhǔn)控制

中成藥質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)主要涉及《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)、衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)、國家局局頒標(biāo)準(zhǔn)和補(bǔ)充檢驗方法。近年來，盡管標(biāo)準(zhǔn)控制水平有了很大提高，但尚不能實現(xiàn)完全控制中藥質(zhì)量的目的。為使中藥標(biāo)準(zhǔn)更為真實地反映中藥質(zhì)量，中藥質(zhì)量控制與評價的新模式也在不斷探索與深入[11-16]。