妊娠期糖尿病性視網(wǎng)膜病變的研究進展

劉雪薇 綜述 李曉，林建偉，王林洪 審校

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，河北 唐山 063000)

隨著二胎政策的放開和衛(wèi)生保健系統(tǒng)水平的提高，妊娠期糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)發(fā)病率逐年增加，DR成為生育期婦女主要致盲疾病之一。每年約23%的糖尿病患者并發(fā)DR，增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)在糖尿病患者中發(fā)病率為2.8%，非增殖性DR(non‐proliferative diabetic retinopathy，NPDR)的比例為19.1%，這些DR患者發(fā)生失明率達1.1%[1‐2]。本綜述從妊娠期DR的影響因素、篩查及防治措施3個方面進行論述，旨在降低生育期婦女致盲率，提高其生活質(zhì)量。

1 影響因素

DR是一種常見的致盲眼病，妊娠本身就是導(dǎo)致妊娠期DR進展的獨立影響因素[3]。在一項前瞻性研究[4]中，1型糖尿病孕婦的視網(wǎng)膜病變進展率是非妊娠糖尿病患者的2倍。此外，妊娠期DR發(fā)生發(fā)展的影響因素還包括年齡及妊娠糖尿病病程、高血糖與胰島素抵抗、高血壓、相關(guān)激素水平、易感基因等[5‐6]。

1.1 年齡與妊娠糖尿病病程

年齡在妊娠期間DR的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Cai等[7]對3 100例2型糖尿病患者進行研究，發(fā)現(xiàn)年輕患者較年長患者發(fā)生DR的風(fēng)險更高。妊娠糖尿病病程越長，孕婦發(fā)生DR的風(fēng)險越大。丁娟等[8]研究表明：病程≥9個月的妊娠期糖尿病患者患DR風(fēng)險是病程＜9個月者的5.47倍。

1.2 高血糖與胰島素抵抗

長期高血糖引起血糖波動是妊娠期糖尿病患者發(fā)生DR的影響因素，妊娠期DR的發(fā)生發(fā)展與糖化血紅蛋白(HbA1c)高水平呈正相關(guān)。Arévalo等[9]學(xué)者認為：HbA1c的高表達降低紅細胞的攜氧能力，長期低氧可引起視網(wǎng)膜新生血管膨大，形成微血管瘤、玻璃體機化及積血、視網(wǎng)膜脫離、失明等惡性后果。胰島素抵抗和胰島β細胞分泌功能減退也是妊娠期糖尿病患者發(fā)生DR的影響因素，Park等[10]研究發(fā)現(xiàn)：1型糖尿病患者較2型糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險高，使用胰島素的2型糖尿病患者較未使用者DR的發(fā)病率高。

1.3 高血壓

高血壓是妊娠期糖尿病患者DR進展的影響因素之一，其中較高的收縮壓是進展的主要因素，但目前防止進展的最佳范圍尚不確定。在第1次產(chǎn)前檢查時嚴格控制血糖和血壓的情況下，對既往糖尿病患者來說，舒張壓是先兆子癇唯一獨立的可變化的影響因素[11]。Rosenn等[12]在1項對154名婦女的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)：在51例妊娠期DR患者中，18例先前存在動脈高血壓，22例發(fā)展為妊娠高血壓。徐鑫等[13]對110例妊娠高血壓患者隨訪觀察，結(jié)果表明：妊娠期高血壓、子癇前期及子癇發(fā)生視網(wǎng)膜病變發(fā)生率分別為61.54%，78.00%及100.00%，重度和早發(fā)性子癇前期較輕度或晚發(fā)性子癇前期發(fā)生DR的風(fēng)險更高。先兆子癇與妊娠后幾十年內(nèi)母親患DR的風(fēng)險增加有關(guān)。

1.4 相關(guān)激素水平

視網(wǎng)膜新生血管的形成與視網(wǎng)膜中生長因子的調(diào)控失衡有關(guān)，而垂體生長激素(GH‐N)、胎盤生長激素(GH‐V)、催乳素(prolactin，PRL)和胎盤催乳素(placental lactogen，PL)等生長激素可能在其中發(fā)揮重要作用。研究[14]證實：GH‐N與DR相關(guān)，且GH‐N和PRL的缺乏與DR的消退有關(guān)，而血清GH‐N，GH‐V和PL水平的升高促進了DR的發(fā)生，但GH‐V和PL在DR發(fā)病機制中的潛在意義還有待更多的研究。GH‐N和PRL通過促進新生血管參與DR。此外，周駿等[15]在糖尿病小鼠實驗中證明胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)基因敲除的小鼠對血‐視網(wǎng)膜屏障功能障礙、視網(wǎng)膜毛細血管退化及視網(wǎng)膜細胞凋亡都能得到預(yù)防。

1.5 易感基因

妊娠期DR發(fā)生與基因易感性相關(guān)，Peng等[16]在一項對1 972例2型糖尿病中國患者的研究中發(fā)現(xiàn)：編碼E3泛素連接酶的ZNRF1基因和編碼C‐凝集素家族的COLEC12基因與DR相關(guān)，編碼SCY1樣1結(jié)合蛋白1的SCYL1BP1(又名GORAB)基因與細胞凋亡抑制因子5(apoptosis inhibitor 5，API5)基因與嚴重的DR相關(guān)。CNK SR3是醛固酮受體靶基因，SCAF8是RNA成熟因子，相關(guān)研究[17]證實SCAF8‐CNKSR3基因的rs955333變異與DR的易感性相關(guān)。此外，編碼亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)的C677T基因、III型纖連蛋白域蛋白5(fibronectin type III domain containing protein 5，F(xiàn)NDC5)基因和醛酮還原酶家族1中的AKR1B1基因等易感基因都可能是妊娠期DR的易感基因[18‐20]。

1.6 其他影響因素

影響妊娠期糖尿病患者DR進展的其他影響因素還包括脂代謝異常、肥胖、缺乏體育運動、吸煙、糖尿病腎病、糖尿病家族史、糖尿病低齡化患病、維生素D、高尿酸血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪性肝病、亞臨床甲狀腺功能減低等。此外，機體中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、超敏C反應(yīng)蛋白(high‐sensitivity C‐reactive protein，hs‐CRP)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein4，RBP4)、血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平直接與妊娠期DR相關(guān)[21‐22]。

2 篩查

妊娠期DR早期癥狀隱匿，許多人在出現(xiàn)癥狀或并發(fā)癥時才被診斷，因此早期篩查和及時轉(zhuǎn)診是防盲工作中的重要環(huán)節(jié)，有利于生育期婦女減少視力損害及降低致盲率，減少醫(yī)療成本，提高生育期婦女生活質(zhì)量。

2.1 篩查的內(nèi)容

生育期婦女做好早期DR篩查是避免永久性視力障礙非常有效的一步。妊娠期DR患者應(yīng)進行視覺評估和全身狀態(tài)評估，其中視覺評估包括視力檢查、視覺癥狀、眼底表現(xiàn)等；全身狀態(tài)包括妊娠時間及糖尿病病程、血糖及HbA1c、血壓、血脂、體重指數(shù)(BMI)、腎病和用藥史等[2]。

2.2 篩查的技術(shù)手段

裂隙燈生物顯微鏡和眼底鏡等傳統(tǒng)的眼底檢查需要由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員進行操作，眼底照相能記錄眼病變及確定疾病的詳細嚴重程度，但無法有效篩查黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)。熒光血管造影可作為評價DME是否存在視網(wǎng)膜新生血管和血管灌注情況的指導(dǎo)。光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)可用于定位視網(wǎng)膜增厚區(qū)域，也可用于詳細說明DME特定的形態(tài)學(xué)變化，如視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫、視網(wǎng)膜下積液或脫離以及玻璃體視網(wǎng)膜牽引[23]。眼底相干光層析血管成像術(shù)在不需要注射熒光素染料的條件下就能夠顯示視網(wǎng)膜微血管和毛細血管網(wǎng)，因此是侵入性熒光素血管造影術(shù)的潛在替代品。然而，眼底相干光層析血管成像術(shù)在DR和DME評估和治療中的確切作用仍有待確定[24]。人工智能采用對DR經(jīng)典特征的基礎(chǔ)分析和機器學(xué)習(xí)算法，有利于實現(xiàn)篩查DR的自動化，從而釋放出有限的醫(yī)療資源。但基于人工智能尚處在起步階段，存在潛在的安全挑戰(zhàn)及經(jīng)濟原因，大規(guī)模將人工智能技術(shù)應(yīng)用于篩查DR還存在局限性[25]。

2.3 篩查的時間及轉(zhuǎn)診

由于各個國家醫(yī)療體系發(fā)達程度不同，不同的出版物中針對妊娠期糖尿病的初篩時間表和轉(zhuǎn)診指南也略有不同。丹麥學(xué)者提出根據(jù)患者高危因素(包括妊娠期糖尿病病程較長、血糖值及HbA1c、高血壓、高脂血癥、DR的分級等)預(yù)測發(fā)生DR風(fēng)險評估模型，從而制訂個性化的DR初篩及隨診計劃；馬來西亞指南建議妊娠期糖尿病患者都應(yīng)于妊娠初3個月進行初篩；美國眼科學(xué)會、美國糖尿病協(xié)會、中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組和新西蘭太平洋眼科研究所和國家健康與醫(yī)學(xué)研究理事會則認為妊娠期糖尿病患者暫時的糖耐量減退狀態(tài)導(dǎo)致DR發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險較低，提出妊娠期糖尿病患者在懷孕期間不需要眼底初篩及隨訪[26‐30]。目前就妊娠期DR的轉(zhuǎn)診時間尚缺乏高質(zhì)量的研究，各國對于轉(zhuǎn)診時間尚無統(tǒng)一的認識，但如果妊娠期DR患者出現(xiàn)突發(fā)視力喪失、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜前或玻璃體出血、虹膜紅變須立即需急診轉(zhuǎn)至眼科就診[29]。

3 防治措施

加強妊娠期DR患者早期防治、孕期產(chǎn)檢及胎兒監(jiān)測是當(dāng)前最有效的干預(yù)措施。妊娠期DR患者需要內(nèi)分泌醫(yī)生、眼科醫(yī)生及產(chǎn)科醫(yī)生的協(xié)助治療，為孕前、孕期及產(chǎn)后臨床防治提供指導(dǎo)。

3.1 預(yù)防措施

對妊娠期DR患者而言，加強健康教育，提倡合理飲食和鍛煉，定期篩查，優(yōu)化血糖、血壓及血脂等代謝紊亂的指標(biāo)能有效延緩DR進展。高血糖和血糖控制在DR的發(fā)展中具有矛盾作用，一方面高血糖癥是妊娠期DR發(fā)生的影響因素，另一方面加強DR患者血糖控制可能會使DR惡化。由于優(yōu)化血糖控制的長期收益超過了DR惡化的短期風(fēng)險，因此當(dāng)前認為應(yīng)用監(jiān)控血糖更有利于延緩DR的進展[4]。對于通過飲食及運動控制血糖不佳的患者，建議使用不易通過胎盤的胰島素控制血糖(HbA1c＜6.5%、空腹血糖＜7.0 mmol/L及隨機血糖＜10.0 mmol/L)[4,29]。

3.2 眼科治療

3.2.1 視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)

視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)的適應(yīng)證包括妊娠時視網(wǎng)膜新生血管、顯著DME、重度NPDR和早期PDR[29]。妊娠期DR合并DME患者因分娩后水腫消退的可能性較大只需隨訪觀察；對于需要治療的妊娠期DR合并DME(通常視力≤0.5)，考慮胎兒安全問題，應(yīng)避免玻璃體腔注射抗VEGF藥物或糖皮質(zhì)激素、玻璃體切除術(shù)、基因治療等治療，而選用安全性高的視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)[31]。建議不合并DME的妊娠期NPDR患者只需隨訪，對于妊娠期不合并DME的嚴重NPDR和早期PDR患者而言，早期使用光凝治療較推遲使用更易發(fā)生視力下降，可考慮在能看清眼底前推遲使用光凝治療。雖然目前尚缺乏妊娠期間行玻璃體切除術(shù)安全性的證據(jù)，但當(dāng)晚期PDR孕婦出現(xiàn)玻璃體出血(3個月以上不能自發(fā)吸收)、視網(wǎng)膜增殖伴有牽引性視網(wǎng)膜脫離時，玻璃體切除術(shù)可改善DR纖維增生期和增生晚期預(yù)后[2,29]。

3.2.2 玻璃體腔注射抗VEGF藥物

VEGF是一個需要結(jié)合酪氨酸激酶受體VEGFR‐1和VEGFR‐2的二聚體蛋白，參與血管內(nèi)皮細胞的增殖分裂、存活和遷移，對維持胎兒血管發(fā)育及器官生成具有重要意義[32]。查閱國內(nèi)外文獻，在孕期抗VEGF藥物治療的23例案例報道中，3例使用貝伐單抗的孕早期患者出現(xiàn)流產(chǎn)[33]。雖然目前就孕期抗VEGF藥物治療還缺乏大樣本研究，但是基于抗VEGF藥物對胎兒缺乏良好的安全數(shù)據(jù)，建議妊娠期DR者謹慎應(yīng)用抗VEGF藥物，尤其是孕早期患者[34]。

3.3 胎兒監(jiān)測

血糖控制不佳的妊娠期DR患者，不僅增加孕婦發(fā)生妊娠高血壓綜合征及產(chǎn)后出血的風(fēng)險，而且使胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖、新生兒酮癥酸中毒等近期危害顯著增加，而且隨著時間推移，對新生兒遠期的危害也逐漸明顯[35]。劉洪慧等[36]認為胎兒監(jiān)測在高危妊娠中具有重要的臨床意義，證實增加胎心監(jiān)護頻率及胎兒彩超監(jiān)測胎兒運動情況是否降低母兒近期風(fēng)險。

4 結(jié)語

DR是生育期婦女主要致盲疾病之一，妊娠期DR的發(fā)生發(fā)展影響因素錯綜復(fù)雜，目前臨床上對于生育期婦女DR患者未進行規(guī)范的監(jiān)測與治療。研究生育期婦女DR進展的影響因素，進行規(guī)律臨床眼底篩查及轉(zhuǎn)診，進行早期防治、孕期產(chǎn)檢及胎兒監(jiān)測，以達到提高生育期婦女生活質(zhì)量、降低生育期婦女致盲率目的。