納米微針對皮膚表面麻醉藥膏的透皮吸收的影響

李彩霞，李 偉,李聰穎，章 偉

（上海市皮膚病醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容科，上海，200042）

皮膚表面麻醉藥物的使用是為了減輕疼痛，目前隨著各種醫(yī)療美容的不斷發(fā)展，外用局部麻醉藥物的應(yīng)用越來越廣泛。目前廣泛使用的皮膚外用麻藥是2%利多卡因乳膏，在使用中我們發(fā)現(xiàn)存在以下的問題：一是外用麻膏的透皮吸收較差，往往需要40-60分鐘左右才能達到滿意的麻醉效果，二是對一些皮膚異常敏感的個體，長時間的封包外敷往往會引起一些刺激反應(yīng)，如局部紅斑、刺痛等等。這兩個問題影響了患者的就醫(yī)體驗，因此，尋求更加快速透皮吸收技術(shù)對外用麻醉藥膏的應(yīng)用來說顯得尤為重要。

常用的透皮吸收技術(shù)包括物理促滲、化學(xué)促滲]。但是化學(xué)促滲可能存在刺激性，因此應(yīng)用受限。物理促滲包括微針、超聲促滲等多種方法，外用藥物由于其應(yīng)用廣，因此在選擇促滲技術(shù)的時候需要考慮到安全性和方便性兩個方面，因此，微針促滲一直是皮膚科應(yīng)用比較多的促滲技術(shù)[1]。傳統(tǒng)微針有疼痛，易出血，不適合作為外用麻醉藥膏的促滲，而新興的納米微針具有無痛、操作簡便等特點，適合外用麻醉藥膏的促滲。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取健康志愿者10名，男女各半，年齡在20-50歲之間，最小年齡21歲，最大48歲，平均年齡30.5歲。取志愿者雙側(cè)前臂屈側(cè)皮膚作為試驗區(qū)域，局部皮膚無破潰、感染、濕疹、單純皰疹等皮疹。

1.2 研究方法

志愿者雙前臂屈側(cè)皮膚分別選取5個1.5*1.5cm大小區(qū)域為試驗區(qū)，其中，第一塊區(qū)域作為空白對照，不涂麻藥，其余4塊區(qū)域作為試驗區(qū)域，均外涂復(fù)方利多卡因乳膏（同方藥業(yè)集團有限公司，生產(chǎn)批號202306），涂抹厚度為1個1元硬幣厚度，每個試驗區(qū)間隔為1cm左右。左右前臂隨機選擇一側(cè)為試驗區(qū)。對照組外涂2%利多卡因乳膏后用保鮮膜封包，分別于10min、20min、30min、40min后擦除麻膏，局部75%酒精擦拭一遍后進行激光測試。測試激光為1540nm非剝脫點陣激光（1540 lux，美國Palomar公司）。激光能量為50Mj/mB2，脈寬為15ms，治療 頭貼緊測試皮膚，每個測試區(qū)域激光重復(fù)打兩遍，記錄激光時的疼痛度。

試驗組采用納米微針為3DL-Z型納米微針，它由一個微針芯片粘貼于塑料水晶頭上組成，由蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司提供（生產(chǎn)批號251022-3）。芯片長（5.0±2.5）mm，寬（5.0±2.5）mm，厚0.3mm，點陣數(shù)量（100±25）個，陣列高度1500mm，錐度（40±3）0，納晶促滲儀（SEP-10，蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司）。試驗組在封包前使用納晶一遍再進行封包，其余方法與對照組一致。納晶促滲方法如下：使用電動促滲儀垂直接觸皮膚表現(xiàn)并逐點點刺，每個點作用1s，然后移動至下一個芯片寬度進行下一個點點刺，與水平方向和垂直方向各作用一遍。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 安全性指標(biāo)觀察不同時間擦除麻藥時局部皮膚有無紅腫，詢問志愿者有無瘙癢、疼痛等不良反應(yīng)。

1.3.2 疼痛評估疼痛的評估采用數(shù)字分級法，也就是用0-10 代表不同程度的疼痛，0 為無痛，10 劇痛。記錄外敷麻藥不同時長后激光測試時的疼痛分數(shù)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

通過外用2%利多卡因乳膏前后的疼痛評分的下降作為外用麻藥的有效標(biāo)準(zhǔn)，其中疼痛評分降至0-3分即可認為麻藥有效，達到了滿意的麻醉效果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0軟件包進行分析。不同時間段的評分采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，對照組和試驗組的比較采用成組樣本T檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有志愿者均完成了測試。對照側(cè)有一例志愿者在外敷麻藥30min、40min的時候出現(xiàn)了紅斑，無瘙癢癥狀，而同一志愿者的試驗側(cè)也出現(xiàn)了紅斑，也是在30min和40min出現(xiàn)，雙側(cè)的紅斑程度類似。

各試驗時間段的疼痛評分均值見表1。

基線時，試驗側(cè)和對照側(cè)的評分均值均為7.2，經(jīng)成組樣本t檢 驗，兩者無統(tǒng)計學(xué)差別（P＞0.05）。在外敷麻藥10min時，雙側(cè)的疼痛評分無統(tǒng)計學(xué)差異，而在20min和30min的時候，雙側(cè)的評分有差異，試驗側(cè)的評分顯著低于對照側(cè)，兩者有統(tǒng)計學(xué)差異。而到40min時，兩側(cè)的疼痛評分值均下降到了3以下，達到了臨床需要的麻醉效果。

從麻醉藥物的起效速度來看，對照組在10min-20min左右吸收的效率最高，疼痛的分值下降最快，從6.7分下降為2.5分，而對照組的疼痛下降曲線則比較平穩(wěn)（見圖1）。

3 討論

圖1 雙側(cè)前臂疼痛評分曲線

表1 各試驗時間疼痛評分

藥物的透皮吸收是外用藥物發(fā)揮藥效的重要影響因素。外用膏劑透皮吸收的途徑有完整表皮、毛囊、皮脂腺和汗管。其中，完整表皮是透皮吸收的主要途徑。影響藥物吸收的因素很多，包括部位、皮膚的完整性、皮膚的溫度和濕度等。我們常用的封包就是利用增加皮膚的濕度來提高藥物的吸收效率。藥物在破損的皮膚中的吸收效率顯著提高，因此，可以通過人為的破壞皮膚完整性來促進藥物的吸收。目前為了促進藥物的經(jīng)皮吸收，離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入及化學(xué)促滲等。但是存在著效果不佳、刺激性大等特點。納米晶片是一種新興的皮膚促滲技術(shù)，它由純度達到99%以上的單晶硅制成，短時間內(nèi)可以在皮膚角質(zhì)層打開微小的孔道，促進藥物的吸收。與傳統(tǒng)的微針相比，納米微針無疼痛，操作簡便，易于推廣[2]。上個世紀(jì)九十年代，Herry等第一次報道了實心硅微針芯片用于藥物經(jīng)皮吸收的研究[3]。有研究表明，納米微針還可以作為抗原遞呈系統(tǒng)[4-6]。國內(nèi)張瑞雪等[7]用SD大鼠提示納米晶片可在皮膚表面形成給藥通道，該通道在20min即可閉合。從我們的試驗結(jié)果來看，試驗側(cè)在20分鐘后就可以達到激光可以操作的疼痛度，而對照側(cè)需要30-40分鐘才能達到比較滿意的麻醉效果，與張瑞雪等人的研究一致。目前國內(nèi)已經(jīng)有學(xué)者利用納米微針治療黃褐斑、白癜風(fēng)等疾病[8]。傳統(tǒng)微針往往會導(dǎo)致皮膚屏障功能損傷，而駱丹等人[9]的研究表明納米微針導(dǎo)入后皮膚屏障功能損傷較小，恢復(fù)快，而我們的研究則發(fā)現(xiàn)納米微針治療時無疼痛，操作時間短。

外用麻醉藥膏引起的皮膚反應(yīng)包括刺激性接觸性皮炎和變應(yīng)性接觸性皮炎兩類，在我們臨床實踐中刺激性接觸性皮炎的發(fā)生比例更高。刺激性接觸性皮炎的嚴重程度與刺激物的濃度和接觸時間呈正相關(guān)。在試驗中我們觀察到一例志愿者出現(xiàn)了外用麻藥的刺激反應(yīng)。在對照側(cè)和試驗側(cè)，20min、30min和40min均出現(xiàn)了紅斑反應(yīng)，并且該紅斑隨著麻藥時間的延長而加重，說明刺激反應(yīng)的嚴重程度和時間存在著相關(guān)性，時間越長，刺激反應(yīng)越嚴重。因此，我們使用納晶導(dǎo)入可減少外用麻藥的時間，減輕刺激反應(yīng)，增加患者治療的舒適度和滿意度。

本研究選取了1540nm非剝脫點陣激光作為疼痛的刺激物，有以下兩個優(yōu)點。選擇該激光進行疼痛刺激物，激光能量較高，且輸出恒定，易造成疼痛，所以試驗的可操作性比較高。同時該激光對皮膚的損傷輕微，對志愿者的日常影響比較輕微。

4 結(jié)論

納米微針導(dǎo)入可以促進外用麻醉藥膏的經(jīng)皮吸收，減少麻藥等待時間，減少刺激反應(yīng)。