非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療研究進(jìn)展

張開明

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】2095-6851（2020）11--01

1 非小細(xì)胞肺癌常見驅(qū)動(dòng)基因分析

1.1 EGFR突變及其抑制劑EGFR-TKIs。攜帶EGFR突變的患者使用EGFR-TKI類藥物效果顯著。例如，第一代EGFR-TKI類藥物為吉非替尼和厄洛替尼（Erlotinib），臨床研究顯示吉非替尼組療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)卡鉑或卡鉑+紫杉醇聯(lián)合化療組。第二代EGFR-TKI藥物為阿法替尼（Afatinib）和達(dá)可替尼（Dacomitinib），阿法替尼療效較吉非替尼有所提高[無進(jìn)展生存期（PFS）：11個(gè)月vs10.9個(gè)月]，且對(duì)罕見突變類型（G719X、L861Q、S768I）患者作用明顯;而達(dá)可替尼效果優(yōu)于吉非替尼（PFS：14.7個(gè)月vs9.2個(gè)月），但有較明顯的皮膚、胃腸道毒性副作用;第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼（Osimertinib）也較一線藥物吉非替尼或厄洛替尼表現(xiàn)出優(yōu)異療效（PFS：18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月），且明顯降低腦轉(zhuǎn)移率，尤其對(duì)EGFR基因20號(hào)外顯子T790M突變而導(dǎo)致第一代EGFR-TKI耐藥的患者成效顯著。

1.2 ALK抑制劑。在不同分期的NSCLC患者中ALK基因融合不一致，早期患者陽性率為2.4%～8.6%，晚期陽性率為8.7%～9.0%。①代表藥物克唑替尼（Crizotinib），Cr-izotinib為口服ALK抑制劑，能夠選擇性競爭腺嘌呤核苷三磷酸，阻斷激酶蛋白，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究中，分組進(jìn)行Crizotinib治療和培美曲塞化療，結(jié)果顯示，經(jīng)Crizotinib治療的患者ORR顯著高于培美曲塞組，Crizotinib治療組的中位PFS延長4.7個(gè)月。Crizotinib治療能明顯緩解患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量。ALK陽性的患者在治療一段時(shí)間后易出現(xiàn)耐藥。②代表藥物勞拉替尼。勞拉替尼治療耐藥的ALK陽性NSCLC患者的ORR為69%;治療既往接受過ALK抑制劑治療的ALK陽性患者ORR為33%;治療既往接受過2種或2種以上ALK抑制劑治療的ALK陽性患者ORR為39%。目前認(rèn)為，勞拉替尼治療一代ALK耐藥的療效良好，但國內(nèi)外尚無一線治療數(shù)據(jù)報(bào)道。勞拉替尼因具有腦滲透特性，可使有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者獲益。

2 非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合靶向治療應(yīng)用

2.1 單靶點(diǎn)藥物的應(yīng)用。非小細(xì)胞肺癌的耐藥機(jī)制主要包括：“T790M突變、MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、RAS突變、PTEN下調(diào)、CRKL擴(kuò)增、HGF高表達(dá)、FAS-NFkappaB路徑激活、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、小細(xì)胞轉(zhuǎn)化等”。其中T790M突變是導(dǎo)致發(fā)生耐藥的主要原因，EGFR-T790M突變是指EGFR20外顯子中的第790個(gè)氨基酸發(fā)生基因突變，從原來的蘇氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?，由于甲硫氨酸較蘇氨酸具有更大的空間占位，從而導(dǎo)致EGFR-TKIs不能對(duì)EGFR活化進(jìn)行阻斷，從而產(chǎn)生耐藥性。針對(duì)耐藥性問題，WZ4002、CO1686以及AZD9291等第三代EGFR-TKIs均屬于不可逆突變特異性藥物，對(duì)EGFR-T790M和EGFR敏感突變均具有良好的抑制作用。相關(guān)研究表明，對(duì)于采用EDFR-TKIs治療無效病情發(fā)生進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用AZD9291進(jìn)行治療，客觀應(yīng)答率為71%，并且具有較低的不良事件發(fā)生率。但是也有研究表明EGFR20外顯子突變能夠促使第三代EGFR-TKIs發(fā)生獲得性耐藥。Eberlein等通過開展體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用AZD9291聯(lián)合司美替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療可以有效避免以及延緩耐藥性的發(fā)生。

2.2 多靶點(diǎn)藥物的應(yīng)用。索拉非尼屬于小分子TKIs，能夠同時(shí)對(duì)RAF激酶、FLT3、c-KIT、VEGFR2/3等進(jìn)行抑制。Blumenschein等采用索拉非尼對(duì)52例難治性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示51例患者的療效評(píng)價(jià)為SD，并且不良反應(yīng)較少。這表明對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用索拉非尼進(jìn)行治療具有較好的治療效果。舒尼替尼是一種全新的小分子TKIs，可以對(duì)RT、c-KIT、Flt3、PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3等受體進(jìn)行阻斷。Novello等采用舒尼替尼對(duì)47例采用化療無效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示有11例患者病情穩(wěn)定，無進(jìn)展生存期和中位生存期分別為11.9周和37.1周，這表明采用舒尼替尼可以對(duì)非小細(xì)胞肺癌的生長進(jìn)行抑制。西地尼布能夠同時(shí)對(duì)FGFR1/4、c-KIT、PDGFR和VEGFR1/2/3等靶點(diǎn)進(jìn)行抑制，因此口服西地尼布能夠?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞的生長進(jìn)行抑制。

結(jié)語：靶向治療藥物具有安全、顯效和使用方便等特點(diǎn)，不同治療方法各具優(yōu)缺點(diǎn)，多靶點(diǎn)聯(lián)合治療靈活應(yīng)用于臨床成為未來NSCLC治療的發(fā)展方向。綜合考慮患者病情、各項(xiàng)指標(biāo)變化以及機(jī)體的耐受性，采用針對(duì)性的治療方案，達(dá)到療效最大化，不良反應(yīng)最小化，從而提高臨床治療效果，延長患者生存時(shí)間，改善其生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì).新型抗腫瘤藥物臨床使用指導(dǎo)原則（2018年版）[S].國衛(wèi)辦醫(yī)函（2019）821號(hào).

Guan，Sheng，Guo，etal.Cost-EffectivenessofAlec?tinibforPatientswithUntreatedALK-PositiveNon-SmallCellLungCancerinChina[J].AdvTher，2019，36（5）：1114-1125.