炎癥因子、凝血功能和免疫功能檢驗對評估COPD患者病情嚴(yán)重程度的臨床價值*

鄭 黎，董 劍，何建春，趙峻英，陳崇剛

(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，重慶 402360)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的以慢性氣道炎癥為主要發(fā)病機(jī)制的疾病，以持續(xù)氣流受限為主要特征[1-2]。研究表明COPD是引起患者死亡的第四大疾病[3]，而急性加重是引起COPD病情惡化的主要原因[4]。因此，盡早多角度多指標(biāo)尋找與COPD病情嚴(yán)重程度相關(guān)的指標(biāo)，顯得尤為重要。目前有研究發(fā)現(xiàn)COPD患者氣流受阻程度與病情惡化密切相關(guān)，而當(dāng)患者病情惡化無法完成肺功能檢查時，該指標(biāo)也失去相應(yīng)價值[5]。COPD患者全身炎性反應(yīng)情況也是關(guān)注焦點，其可能與該病惡化程度相關(guān)，而凝血功能和免疫功能等與COPD病情嚴(yán)重程度是否相關(guān)也值得關(guān)注[6-7]。因此，本研究通過探討COPD患者炎癥因子、凝血功能和免疫功能等多因子與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，尋找能預(yù)測和評估COPD病情惡化的指標(biāo)，從而提前進(jìn)行有針對性的治療以改善COPD急性加重期患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2018年3月至2020年2月收治的COPD患者179例，按照病情嚴(yán)重程度分為COPD急性加重組(103例)、COPD穩(wěn)定組(76例)，另選擇同期體檢健康者80例作為對照組。收集各組的一般資料，COPD急性加重組患者男59例，女44例；年齡38～81歲，平均(61.91±8.45)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～28 kg/m2，平均BMI(23.25±1.62)kg/m2。COPD穩(wěn)定組患者男48例，女28例；年齡37～78歲，平均(60.64±7.78)歲；BMI 18～26 kg/m2，平均BMI(22.96±1.47)kg/m2。對照組男51例，女29例；年齡35～78歲，平均(60.75±7.86)歲；BMI 18.5～28 kg/m2，平均BMI(23.20±1.67)kg/m2。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥24歲；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺癌及肺間質(zhì)纖維化等病史者；(2)精神疾病者；(3)合并重要臟器功能不全者；(4)惡性腫瘤者；(5)合并自身免疫性疾病者。

1.3儀器和試劑 美國伯樂Bio-rad Beckman酶標(biāo)儀，日本Sysmex公司CA7000全自動凝血儀，美國BD公司流式細(xì)胞儀。上海卒瑞生物科技有限公司白細(xì)胞介素-6(IL-6)試劑盒、白細(xì)胞介素-10(IL-10)試劑盒和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)試劑盒；成都協(xié)和生物技術(shù)有限責(zé)任公司凝血4項試劑盒；BD公司提供的CD3-FITC/CD8-PE/CD4-APC。

1.4方法 所有患者入院后第1天進(jìn)行空腹采血，同期體檢健康者空腹采血，急性加重期患者出院前1 d空腹采血，并嚴(yán)格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程(第4版)》進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測，其檢測的指標(biāo)包括白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(NEUT)百分比、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、IL-6、IL-10、TNF-α、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、D-二聚體、纖維蛋白原(Fib)、清蛋白(ALB)、CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞占淋巴細(xì)胞百分比。

2 結(jié) 果

2.13組相關(guān)指標(biāo)的水平比較 3組間比較，NEUT、PCT、IL-10、TNF-α、PT、APTT、Fib、ALB和CD3+細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，WBC、CRP、IL-6、D-二聚體、CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且WBC、CRP、IL-6和D-二聚體水平隨著COPD病情加重而逐漸增高，而CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+水平則逐漸降低。3組間兩兩比較，COPD急性加重組WBC、CRP、IL-6、D-二聚體、CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+水平與COPD穩(wěn)定組和對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；COPD穩(wěn)定組CRP、IL-6、D-二聚體、CD4+細(xì)胞水平與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2COPD急性加重組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)水平比較 與入院第1天相比較，COPD急性加重組患者出院前1 d CRP、IL-6和D-二聚體水平明顯降低(P<0.05)，而ALB、CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+水平則明顯升高(P<0.05)。見表2。

表1 3組相關(guān)指標(biāo)的水平比較

表2 COPD急性加重組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)的水平比較

2.3各指標(biāo)與急性加重期的相關(guān)性分析 選擇COPD急性加重期治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)CRP、IL-6和D-二聚體與急性加重期呈正相關(guān)，而CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+與急性加重期呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3。

2.4各指標(biāo)對COPD患者病情的預(yù)測價值 運用ROC曲線分析結(jié)果顯示，CRP、IL-6和D-二聚體對COPD患者病情加重有一定的診斷價值(P<0.05)，IL-6的AUC為0.732(95%CI：0.790～0.885)，CRP為0.682(95%CI：0.775～0.874)，D-二聚體為0.636(95%CI：0.632～0.765)。當(dāng)IL-6以32.2 pg/mL作為診斷臨界值時，其預(yù)測COPD患者病情加重的靈敏度和特異度分別是82.5%和50.0%。見表4、圖1。

表3 各指標(biāo)與COPD急性加重期相關(guān)性分析

表4 相關(guān)指標(biāo)對COPD患者病情的預(yù)測價值

圖1 相關(guān)指標(biāo)預(yù)測COPD病情的ROC曲線

3 討 論

COPD由多種炎癥細(xì)胞引起，主要累及肺部，嚴(yán)重時容易出現(xiàn)呼吸衰竭導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂等情況的發(fā)生，還可導(dǎo)致全身慢性并發(fā)癥的發(fā)生，特別是急性加重期的COPD患者，很容易并發(fā)慢性肺源性心臟病或呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[9-11]。肺功能檢測雖然在該疾病診斷中起到重要作用，但在患者病情嚴(yán)重時無法完成該檢測，有一定的限制[5]，因此，尋找一些便于檢測、可重復(fù)的相關(guān)指標(biāo)，對比分析這些指標(biāo)在COPD患者病情變化及治療過程中的差異，找出及時有效評估COPD患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)和方法顯得尤為重要。因此，本研究從不同角度對多個方面的檢驗指標(biāo)進(jìn)行分析，探討其評估COPD患者病情嚴(yán)重程度的臨床價值。

本研究顯示，COPD急性加重組患者IL-6和CRP水平高于COPD穩(wěn)定組、對照組和該組出院前1 d的IL-6和CRP水平(P<0.05)。相關(guān)性分析及ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，IL-6是反映COPD病情加重最有價值的指標(biāo)，其次為CRP。部分研究結(jié)果均顯示，CRP在反映COPD病情加重方面有一定的參考價值[6-7]，與本研究結(jié)果相一致，更加說明對COPD患者常規(guī)進(jìn)行CRP檢測具有重要的臨床意義。而IL-6與COPD患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究則相對較少，其產(chǎn)生的相應(yīng)臨床價值也不清楚，通過ROC曲線分析IL-6和CRP對COPD患者病情加重預(yù)測價值的文獻(xiàn)則更少。本研究的結(jié)果說明常規(guī)進(jìn)行IL-6檢測對CODP患者的病情判斷也有一定的臨床價值。IL-6主要是由淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞合成，直接參與氣道正常黏膜上皮的炎性損傷，從而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤且促進(jìn)肝臟分泌CRP[12]。COPD的發(fā)生發(fā)展與多種炎性細(xì)胞激活(如以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞激活)、炎癥因子釋放(IL-6的釋放)及抗炎因子(IL-10)等有關(guān)，從而形成極為復(fù)雜的炎癥調(diào)控系統(tǒng)。COPD除引起肺通氣不足外，常常還會引起肺微血管破壞，導(dǎo)致肺通氣/血流比例失衡而加重病情。肺微血管的破壞常會引發(fā)炎性反應(yīng)的發(fā)生，肺微血管的破壞越嚴(yán)重其炎性反應(yīng)可能越明顯，最終引起IL-6和CRP等常見的炎癥因子明顯增高[5]，也與本研究結(jié)果相一致。本研究說明IL-6和CRP水平隨著COPD患者病情加重而升高，因此，IL-6和CRP水平高低可間接反映COPD患者病情是否加重。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，大部分COPD患者存在低纖溶、高凝狀態(tài)及血栓前狀態(tài)，其原因主要是由于發(fā)生病理學(xué)改變的肺細(xì)小動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，釋放大量炎癥介質(zhì)和凝血介質(zhì)，從而激活凝血機(jī)制，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)和凝血功能的異常[13]。由于COPD氣流受限，長期處于慢性缺氧狀態(tài)而出現(xiàn)低氧血癥，此外感染、高碳酸血癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)等因素均會促進(jìn)血液凝固，造成COPD高凝狀態(tài)[14]。PT、APTT和Fib主要是反饋人體凝血功能的重要指標(biāo)，而D-二聚體主要是纖維蛋白降解和纖溶系統(tǒng)活化的分子標(biāo)志物，其血中水平上升是繼發(fā)性纖溶的特征表現(xiàn)[15]。在凝血功能相關(guān)指標(biāo)PT、APTT、Fib和D-二聚體的研究中，一些研究表明COPD急性加重期與穩(wěn)定期患者相比，APTT、Fib和D-二聚體差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[13-15]。而本研究表明，COPD急性加重組患者凝血功能指標(biāo)中僅D-二聚體水平高于COPD穩(wěn)定組、對照組和該組治療好轉(zhuǎn)后的水平(P<0.05)，顯示D-二聚體是凝血功能相關(guān)指標(biāo)中評價COPD患者病情嚴(yán)重程度最有價值的指標(biāo)，臨床可以常規(guī)進(jìn)行檢測。本研究顯示，COPD患者存在凝血功能異常(D-二聚體水平升高)，且急性加重期更為明顯，說明急性加重期患者存在較高的血栓形成風(fēng)險。

COPD不僅表現(xiàn)為慢性氣道炎癥，同時還存在全身系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，其中T淋巴細(xì)胞亞群在COPD患者氣道及全身炎癥損傷機(jī)制中發(fā)揮重要作用，并且為免疫系統(tǒng)內(nèi)功能最重要的一類細(xì)胞群[16]。T淋巴細(xì)胞主要包括誘導(dǎo)性/輔助性T細(xì)胞(CD4+)和抑制性/細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+)。其中CD4+細(xì)胞是免疫應(yīng)答中的主要反應(yīng)細(xì)胞，CD8+細(xì)胞主要對靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。通常情況下，CD4+細(xì)胞與CD8+細(xì)胞相互平衡，從而使免疫應(yīng)答正常發(fā)揮作用。若CD4+/CD8+比值下降，則說明免疫功能低下[17]。本研究表明，COPD急性加重組患者CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+水平低于COPD穩(wěn)定組及該組出院前1 d水平，與有關(guān)報道[16]結(jié)果相一致，但ROC曲線分析顯示CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+的AUC值均小于0.500，二者對COPD患者病情加重的預(yù)測價值有限。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能與部分急性加重期的COPD患者受病原微生物入侵致肺部感染有關(guān)，加之長期的細(xì)菌和(或)病毒反復(fù)感染引起機(jī)體缺氧，組織細(xì)胞尤其是T細(xì)胞內(nèi)無氧酵解增強(qiáng)，間接導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下和(或)紊亂，使得CD4+細(xì)胞和CD4+/CD8+的檢測結(jié)果預(yù)測價值相對較低。

4 結(jié) 論

COPD患者存在明顯炎性反應(yīng)、凝血功能異常和免疫功能低下，且隨著病情加重更為明顯。本研究顯示IL-6和CRP可作為評價COPD患者病情急性加重的潛在標(biāo)志物，IL-6效果更佳。臨床應(yīng)加強(qiáng)IL-6和CRP的檢測，以預(yù)防和控制COPD急性加重。本研究的不足之處在于所選病例數(shù)有限，需要大量病例資料進(jìn)一步探索。