母親消極教養(yǎng)、同伴侵害與FKBP5基因?qū)η嗌倌暌钟舻挠绊?

田相娟 曹衍淼 張文新

(山東師范大學(xué)心理學(xué)院,濟(jì)南 250014)

1 問題提出

抑郁是青少年期最常見的心理健康問題之一。大量研究顯示,壓力性生活事件是青少年抑郁的重要預(yù)測因素,根據(jù)其發(fā)生的時(shí)間可以劃分為遠(yuǎn)端壓力(發(fā)生于早期)和近端壓力(發(fā)生于近期)。遠(yuǎn)端和近端壓力對(duì)抑郁發(fā)生和發(fā)展的影響存在復(fù)雜的相互作用。目前,遠(yuǎn)端和近端壓力的相互作用模式可以由兩個(gè)競爭模型解釋：一是以傳統(tǒng)精神病理學(xué)為基礎(chǔ)的累積壓力假說(cumulative stress hypothesis)(McEwen,1998; Vinkers et al.,2014),二是以生物進(jìn)化論為基礎(chǔ)的匹配-不匹配假說(match-mismatch hypothesis) (Nederhof,2012; Nederhof et al.,2014)。

累積壓力假說認(rèn)為遠(yuǎn)端不良經(jīng)歷會(huì)增加個(gè)體對(duì)壓力的易受性,并且與近端壓力以積聚的方式導(dǎo)致個(gè)體非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷增加,如HPA 軸等應(yīng)激系統(tǒng)的磨損,最終提高個(gè)體罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn); 反之,當(dāng)個(gè)體面臨的總體壓力(遠(yuǎn)端壓力和近端壓力)較少時(shí),個(gè)體的生理、心理社會(huì)及認(rèn)知等功能受損較輕微,罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較低(Brown et al.,2008; McEwen,1998; Myers et al.,2015)。譬如,研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷較高水平童年期逆境和成年期壓力性生活事件的個(gè)體比其他個(gè)體表現(xiàn)出更高的抑郁水平(McLaughlin et al.,2010; Power et al.,2013; Shapero et al.,2013)。

但是,遠(yuǎn)端壓力和近端壓力并不必然導(dǎo)致個(gè)體的適應(yīng)不良。匹配-不匹配假說指出,適度的遠(yuǎn)端壓力可以促進(jìn)適應(yīng)性表型可塑性的形成,從而促使機(jī)體做好充分準(zhǔn)備以應(yīng)對(duì)發(fā)展過程中再次出現(xiàn)的相似(匹配)壓力環(huán)境。因此,當(dāng)個(gè)體經(jīng)歷匹配的遠(yuǎn)端和近端壓力時(shí),抑郁水平較低; 在壓力不匹配的情況下,個(gè)體無法利用基于遠(yuǎn)端環(huán)境建立起來的應(yīng)對(duì)策略來面對(duì)隨后的不同(不匹配)經(jīng)歷,最終導(dǎo)致患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加(Frankenhuis & del Giudice,2012;Gluckman et al.,2007; Nederhof et al.,2014;Schmidt,2011)。近期的動(dòng)物和人類研究均為該假說提供了實(shí)證支持(Daskalakis et al.,2012; Santarelli et al.,2014)。例如,研究顯示,相比未經(jīng)歷幼年母子分離的大鼠,經(jīng)歷早期母子分離的大鼠在經(jīng)歷近端壓力刺激后表現(xiàn)出更好的記憶能力(Zalosnik et al.,2014)。人類研究亦顯示,與經(jīng)歷低水平童年逆境的青少年相比,經(jīng)歷高水平童年逆境者在面對(duì)高水平近期壓力性生活事件后患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更低(Oldehinkel et al.,2014)。

上述兩個(gè)模型在遠(yuǎn)端壓力和近端壓力以何種方式影響個(gè)體罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)上存在分歧。然而,近期的研究證據(jù)顯示這兩種模型并非完全對(duì)立,遠(yuǎn)端和近端壓力以何種方式相互作用依賴于個(gè)體先天的遺傳素質(zhì)。Nederhof 和Schmidt (2012)提出了一個(gè)整合模型,攜帶敏感基因型的個(gè)體對(duì)遠(yuǎn)端壓力更加敏感,進(jìn)而發(fā)展出適應(yīng)性表型,遵循匹配-不匹配假說的發(fā)展模式; 反之,攜帶不敏感基因型的個(gè)體因無法發(fā)展出適應(yīng)性的應(yīng)對(duì)策略,當(dāng)壓力水平不斷增加時(shí)消極影響不斷積累,提高了個(gè)體罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。換言之,累積壓力假說與匹配-不匹配假說的適用性依賴于遺傳素質(zhì)。然而,迄今對(duì)這一假說的考察和驗(yàn)證仍十分匱乏,且主要來自于動(dòng)物研究。例如van der Doelen 等(2013)的研究發(fā)現(xiàn),在攜帶5-HTT+/-(與人類5-HTTLPRS 等位基因功能相似)的雄性小鼠中,幼年期生活壓力與成年期壓力以匹配-不匹配的方式影響小鼠的抑郁樣行為,而在其他基因型攜帶者中遠(yuǎn)端和近端壓力的交互作用不顯著。據(jù)我們所知,目前僅有一項(xiàng)以人類為被試的研究試圖考察遺傳基因在累積壓力模型與匹配-不匹配模型中發(fā)揮的作用,該研究以5-HTTLPR基因多態(tài)性為遺傳指標(biāo),分別以童年期虐待、成年期壓力性生活事件為遠(yuǎn)端和近端壓力,結(jié)果發(fā)現(xiàn)三者對(duì)抑郁的交互作用不顯著(Power et al.,2013)。導(dǎo)致該研究中E×E×G 不顯著的原因可能是單個(gè)候選基因位點(diǎn)的遺傳解釋率較低。正如Nederhof 和Schmidt (2012)所指出的,較低的遺傳敏感性會(huì)降低理論模型的檢驗(yàn)力,未來研究需要將多個(gè)基因或基因的多個(gè)位點(diǎn)納入累積壓力假說與匹配-不匹配假說的檢驗(yàn)。

在應(yīng)激和抑郁的發(fā)生過程中,HPA 軸系統(tǒng)功能起到重要的作用(Cai et al.,2015; Menke,2019;Normann & Buttensch?n,2019)。因此,參與調(diào)節(jié)HPA軸功能的遺傳變異可能是調(diào)節(jié)壓力與抑郁關(guān)聯(lián)的重要候選基因。其中,位于染色體6p21.31 的FKBP5(FK506 binding protein 5,FK506 結(jié)合蛋白5)基因備受關(guān)注,該基因可以調(diào)控 FKBP5 蛋白的表達(dá)。FKBP5 蛋白能與糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptor,GR)結(jié)合,競爭性抑制以皮質(zhì)醇為主要成分的糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GCs)與GR 的結(jié)合,因此FKBP5 蛋白的過度表達(dá)可導(dǎo)致GR 的不敏感以及皮質(zhì)醇水平的升高(Tyrka et al.,2015; van Bodegom et al.,2017),繼而導(dǎo)致HPA 軸負(fù)反饋機(jī)制受損(Tyrka et al.,2015)、海馬萎縮(Frodl &O’Keane,2013; Sapolsky,2000),最終引發(fā)抑郁。

迄今,有關(guān)FKBP5基因與壓力性生活事件對(duì)抑郁的影響研究主要采用單位點(diǎn)研究范式。但是,單位點(diǎn)與大多數(shù)表型之間的相關(guān)微乎其微(Nelemans et al.,2019),且單位點(diǎn)×環(huán)境交互研究存在結(jié)果難以重復(fù)驗(yàn)證的局限性(Duncan & Keller,2011)。伴隨著越來越多的研究顯示抑郁具有多基因或多位點(diǎn)遺傳基礎(chǔ)(Flint & Kendler,2014;Mullins et al.,2015; Stocker et al.,2017),研究者開始嘗試采用累加基因/位點(diǎn)得分(cumulative genetic score,CGS)方法來解釋相關(guān)候選基因?qū)σ钟舻睦鄯e遺傳效應(yīng)(e.g.,Belsky et al.,2015; Stocker et al.,2017)。大量實(shí)證研究證據(jù)顯示FKBP5基因rs1360780、rs3800373 和rs9296158 多態(tài)性均可以調(diào)節(jié)個(gè)體對(duì)環(huán)境的敏感性(Lavebratt et al.,2010;Piechaczek et al.,2019; Wang et al.,2018;Zimmermann et al.,2011),它們分別位于第二內(nèi)含子區(qū)域、3'端非翻譯區(qū)域和第五內(nèi)含子區(qū)域。已有研究表明,包括 rs1360780 T、rs3800373 C 和rs9296158 A 在內(nèi)的次要等位基因攜帶者的FKBP5表達(dá)水平較高(Calabrò et al.,2019; White et al.,2012),經(jīng)歷逆境后患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高(Calabrò et al.,2019; Wang et al.,2018)。近期神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),包括FKBP5、CRHR1、NR3C2、NR3C1等在內(nèi)的10 個(gè)HPA 軸系統(tǒng)基因的累加得分調(diào)節(jié)青少年面對(duì)恐懼-中性面部刺激時(shí)的杏仁核和海馬反應(yīng),這些反應(yīng)與抑郁存在密切關(guān)聯(lián)(Pagliaccio et al.,2015)。鑒于此,本研究擬選取FKBP5基因rs1360780、rs3800373 和rs9296158 多態(tài)性考察單基因的多位點(diǎn)遺傳效應(yīng),探索累積壓力假說與匹配-不匹配假說的成立條件是否依賴于個(gè)體的遺傳素質(zhì)。

關(guān)于青少年抑郁的遠(yuǎn)端和近端壓力,大量研究顯示,在兒童期,父母與孩子的關(guān)系在兒童人際關(guān)系中處于主導(dǎo)地位(Furman & Buhrmester,1992;Helsen et al.,2000),父母教養(yǎng)是預(yù)測抑郁發(fā)生的重要變量(McLeod et al.,2007; Yap & Jorm,2015),低水平的積極或支持性教養(yǎng)以及高水平的消極教養(yǎng)可以預(yù)測抑郁風(fēng)險(xiǎn)的增加(Schleider & Weisz,2017)。進(jìn)入青少年期,個(gè)體的同伴網(wǎng)絡(luò)不斷擴(kuò)展(Prinstein & La Greca,2002),與同伴的互動(dòng)亦更加頻繁(Buhrmester & Furman,1987),且同伴成為個(gè)體社會(huì)支持和獲得歸屬感的更為重要的來源(Steinberg,2014),由此,同伴侵害是這一時(shí)期抑郁發(fā)生的重要預(yù)測因素(Adrian et al.,2019; Schoeler et al.,2018)。此外,研究表明,與同伴侵害相比,嚴(yán)厲教養(yǎng)對(duì)兒童期抑郁的解釋率更高(Bilsky et al.,2013; Cole et al.,2015)。基于此,本研究分別以兒童期的母親消極教養(yǎng)和青少年期的同伴侵害作為遠(yuǎn)端和近端逆境指標(biāo)。

許多研究顯示,遺傳基因與環(huán)境對(duì)抑郁或抑郁相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的交互作用存在性別差異(Chang et al.,2017; Pagliaccio et al.,2015; 王美萍等,2019)。FKBP5 是孕酮和雄激素受體復(fù)合物的伴侶蛋白之一(Zannas & Binder,2013),該基因的表達(dá)及其與環(huán)境的交互作用可能受性激素影響而存在性別差異。譬如,已有研究表明rs1360780 多態(tài)性與消極生活經(jīng)歷對(duì)抑郁的交互作用僅在男性中顯著(Lavebratt et al.,2010)。Comasco 等(2015)的研究亦顯示,與女青少年相比,FKBP5基因rs1360780和rs3800373 多態(tài)性與早期生活逆境對(duì)抑郁的交互作用在男青少年中更顯著。此外,先前研究表明,性別與個(gè)體經(jīng)歷的消極教養(yǎng)和同伴侵害水平存在緊密關(guān)聯(lián),與女生相比,男生可能面臨更多的消極教養(yǎng)(Keshavarz & Mounts,2017; Tenenbaum &Leaper,2003)和同伴侵害(Crick & Bigbee,1998),而且環(huán)境變量的變異程度影響基因與環(huán)境的交互作用(Belsky & Beaver,2011; 王美萍 等,2019)。綜上,有必要分性別考察FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分×母親消極教養(yǎng)×同伴侵害的交互作用。鑒于目前為止,尚未有研究考察累積壓力假說與匹配-不匹配假說的性別模式,因此,我們?cè)诖瞬粚?duì)這兩種模型的性別差異作出明確假設(shè)。

綜上,為探索青少年抑郁的發(fā)生機(jī)制,本研究擬考察母親消極教養(yǎng)、同伴侵害以及FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分三者對(duì)青少年抑郁的交互作用模式(累積壓力假說 vs.匹配-不匹配假說)。這一研究將累積壓力假說與匹配-不匹配假說擴(kuò)展到基因多位點(diǎn)遺傳研究領(lǐng)域并對(duì)性別差異進(jìn)行探索,將有助于研究者進(jìn)一步了解青少年抑郁的病理機(jī)制,進(jìn)而為抑郁的干預(yù)實(shí)踐提供更為具體和針對(duì)性的建議。

2 研究方法

2.1 被試

本研究被試來自一項(xiàng)大型追蹤項(xiàng)目。本研究是利用該追蹤項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫中的被試信息獨(dú)立開展的遺傳研究,旨在考察遠(yuǎn)端和近端壓力對(duì)青少年期抑郁的影響,因此采用了間隔3 年的追蹤研究設(shè)計(jì)。T1 時(shí)間點(diǎn)(小學(xué)六年級(jí))測評(píng)了母親消極教養(yǎng)和青少年的抑郁癥狀(N=2114,Mage=12.31±0.47 歲,51.7%男生)。T2 時(shí)間點(diǎn)(初中三年級(jí))再次測評(píng)了青少年的抑郁水平并測量了同伴侵害數(shù)據(jù),兩次測評(píng)時(shí)間間隔3 年,被試流失291 人(13.8%)。T2 時(shí)間點(diǎn)上,流失被試與未流失被試在T1 年齡(t(2091)=0.04,p=0.97)和T1 家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位(SES)得分上(t(2112)=-0.69,p=0.49)均無顯著差異,但流失被試比未流失被試報(bào)告出更高的母親消極教養(yǎng)(t(2112)=2.23,p=0.03)和抑郁水平(t(2112)=3.75,p＜0.001),且流失被試更有可能是男孩(χ2=6.18,df=1,p=0.01)。T1、T2 時(shí)刻的人口學(xué)特征及統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。T2 時(shí)間點(diǎn),被試分布在14 所學(xué)校的39 個(gè)班級(jí)中。以往研究表明,基因與環(huán)境的交互作用達(dá)到顯著性水平(0.05)時(shí)效果量一般為0.01～0.02 (e.g.,Starr et al.,2014; 王美萍 等,2019),以此范圍的效果量為基礎(chǔ),采用G*Power 3.1.9.2 軟件進(jìn)行分析,結(jié)果顯示若要達(dá)到80%以上的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力(α=0.05),約需要395～787 名被試。由于被試流失問題,本研究具有基因數(shù)據(jù)的樣本僅為970 人,其中男生473 人,當(dāng)分性別進(jìn)行考察時(shí)樣本量依然滿足上述樣本量的基本要求。T2 時(shí)刻,具有基因數(shù)據(jù)(N=970)與沒有基因數(shù)據(jù)的樣本(N=853)在性別上無顯著差異(χ2=2.73,df=1,p=0.09),且在年齡、T1 SES、T1母親消極教養(yǎng)、T2 同伴侵害和T2 抑郁得分上均不存在顯著的差異(|ts|＜|1.66|,ps＞0.05),但測評(píng)基因數(shù)據(jù)的被試在T1 抑郁得分上較低,t(1821)=2.23,p=0.03。本研究僅包含了上述參與基因分型的青少年(N=970,Mage=15.32±0.47 歲)。本研究經(jīng)過山東師范大學(xué)倫理委員會(huì)審核并獲得批準(zhǔn)。

表1 樣本特征

2.2 研究工具

2.2.1 青少年抑郁

采用兒童抑郁量表(Children’s Depression Inventory,CDI) (Kovacs,1992)測評(píng)青少年的抑郁水平。該量表在抑郁的相關(guān)研究,尤其是非臨床樣本研究中得到了廣泛的應(yīng)用并具有良好的信效度(Wu et al.,2012; Zhang et al.,2016)。CDI 量表共包含27 個(gè)項(xiàng)目,要求被試對(duì)近兩周內(nèi)的抑郁水平作出評(píng)價(jià)(如不高興、悲觀)。問卷采用3 點(diǎn)計(jì)分,從0到2 分別表示“偶爾”、“經(jīng)常”和“總是”,得分越高,表示抑郁水平越高。本研究中T1、T2 時(shí)間點(diǎn)量表的Cronbach’s α 系數(shù)分別為0.87、0.89,均值分別為0.18 (SD=0.21)、0.27 (SD=0.25)。

2.2.2 母親消極教養(yǎng)

采用中文版本的兒童教養(yǎng)問卷(Child-Rearing Practices Report,CRPR) (Chen et al.,2010)測評(píng)母親的消極教養(yǎng),問卷由母親報(bào)告。該問卷在中國兒童青少年的相關(guān)研究中具有良好的測量學(xué)特性(Chen et al.,2002)。母親消極教養(yǎng)包括“拒絕” (含4個(gè)項(xiàng)目,如“我經(jīng)常忘記應(yīng)該為孩子做的事情”)和“懲罰”(含7 個(gè)項(xiàng)目,如“我認(rèn)為體罰是管教孩子的最好方式”)兩個(gè)維度。問卷采用5 點(diǎn)計(jì)分,得分0到4 代表從“完全不符合”到“完全符合”,得分越高表明母親消極教養(yǎng)水平越高。本研究中問卷的Cronbach’s α 系數(shù)為0.65,均值為1.17 (SD=0.44)。

2.2.3 同伴侵害

采用中文修訂版的多維同伴侵害量表(Multidimensional Peer Victimization Scale,MPVS)(Mynard & Joseph,2000)對(duì)青少年的同伴侵害進(jìn)行測量。該量表具有良好的信效度(紀(jì)林芹 等,2011),包含“身體侵害” (含3 個(gè)項(xiàng)目,如“在這一學(xué)期,別的同學(xué)威脅說要打我”)、“言語侵害” (含3 個(gè)項(xiàng)目,如“在這一學(xué)期,別的同學(xué)說過我笨”)和“關(guān)系侵害” (含8 個(gè)項(xiàng)目,如“在這一學(xué)期,別的同學(xué)挑撥別人不跟我說話”)三個(gè)維度。該問卷由青少年自我報(bào)告,采用4 點(diǎn)計(jì)分,從“未發(fā)生過”到“經(jīng)常發(fā)生”分別記0～3 分,得分越高表明青少年受到的侵害越多。本研究中,同伴侵害量表的Cronbach’s α 系數(shù)為0.92,均值為0.33 (SD=0.41)。

2.3 基因檢測

采用唾液樣本提取DNA。利用Sequenom (San Diego,CA,USA)芯片基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間(MALDI-TOF)質(zhì)譜平臺(tái)對(duì) rs1360780、rs3800373 和rs9296158 多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行DNA 提取與基因分型。分型結(jié)果由MassARRAY RT 3.0.0.4軟件系統(tǒng)實(shí)時(shí)讀取,并由MassARRAY Typer 3.4 軟件系統(tǒng)完成分析。主要的質(zhì)控程序包括重復(fù)性檢查(5%)、陰性對(duì)照檢查和次要等位基因頻率檢查,基因分型有效率大于97%。

2.4 施測程序

在數(shù)據(jù)收集之前向青少年及其父母、學(xué)校發(fā)放參與本研究的知情同意書,在取得同意后進(jìn)行了以下測評(píng)。首先,在學(xué)校配合下,以班級(jí)為單位收集青少年的抑郁以及同伴侵害數(shù)據(jù),以班級(jí)為單位組織青少年的母親到學(xué)校參與問卷調(diào)查獲得母親消極教養(yǎng)數(shù)據(jù)。其次,在班內(nèi)經(jīng)由嚴(yán)格培訓(xùn)的研究生采集青少年的唾液樣本,提前請(qǐng)班主任通知每一位參與唾液樣本采集的被試在采集前 30 min 不要進(jìn)食、吸煙、飲酒或嚼口香糖。主試與青少年的比例不小于1 :8,采集過程約30 min。采集完成后,交由某生物科技公司對(duì) DNA 進(jìn)行提取、純化和分型。

2.5 數(shù)據(jù)處理與分析

運(yùn)用SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。采用皮爾遜積差相關(guān)考察研究變量間的相關(guān)。相關(guān)分析前,對(duì)FKBP5基因多態(tài)性進(jìn)行編碼處理。鑒于FKBP5基因次要等位基因攜帶者蛋白表達(dá)水平較高(Calabrò et al.,2019; White et al.,2012),經(jīng)歷逆境后患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高,主要等位基因攜帶者抑郁水平較低(Calabrò et al.,2019; Wang et al.,2018),我們推測主要等位基因?yàn)楸Ｗo(hù)性的,攜帶數(shù)量越多在經(jīng)歷遠(yuǎn)端逆境后更可能發(fā)展出較多的適應(yīng)性應(yīng)激應(yīng)對(duì)策略,與Nederhof 和Schmidt (2012)在其整合模型中所指出的敏感個(gè)體的特點(diǎn)一致。基于上述分析,并參照已有研究(Kang et al.,2012),我們根據(jù)FKBP5基因三個(gè)位點(diǎn)次要等位基因的數(shù)量進(jìn)行編碼,rs1360780：TT=0,CT=1,CC=2; rs3800373：CC=0,CA=1,AA=2; rs9296158：AA=0,AG=1,GG=2。通過計(jì)算求和獲得基因多位點(diǎn)累加得分(男生:N0=30,N1=1,N2=11,N3=171,N4=11,N5=42,N6=207; 女生:N0=20,N1=4,N2=9,N3=170,N4=9,N5=38,N6=247)。由于得分為1、2 和4 的被試較少,參照已有研究(Beaver & Belsky,2012;Cicchetti & Rogosch,2012; Wade et al.,2015)將得分為0、1 和2 的個(gè)體合并為一組記為1,得分為3的記為2,得分為4 和5 的合并為一組記為3,得分為6 的記為4。最終獲得CGS 為1、2、3 和4 的男、女被試分別為42/33、171/170、53/47、207/247 人,得分越高,表示個(gè)體攜帶基因型的敏感性越高。為檢驗(yàn)累積壓力假說與匹配-不匹配假說,以性別為分組變量,T2 抑郁為因變量進(jìn)行分層回歸分析,預(yù)測變量的具體建模方式如下：(1) T1 抑郁作為控制變量進(jìn)入模型第一層; (2) CGS (G)、T1 母親消極教養(yǎng)(E1)、T2同伴侵害(E2)進(jìn)入模型第二層; (3) G×E1、G×E2 和E1×E2 進(jìn)入模型第三層; (4) E1×E2×G進(jìn)入模型第四層。回歸分析前,對(duì)母親消極教養(yǎng)和同伴侵害進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化處理,在進(jìn)行回歸分析時(shí)采用Bootstrap 法進(jìn)行10000 次隨機(jī)抽樣。為了控制一類錯(cuò)誤率,采用Benjamini 和Hochberg 程序(1995)對(duì)回歸分析結(jié)果進(jìn)行多重校正。鑒于被試流失以及分性別統(tǒng)計(jì)分析,導(dǎo)致樣本量減少,可能降低研究的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力,為檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性,使用內(nèi)部一致性分析(參見Wang et al.,2020)進(jìn)一步檢驗(yàn)研究結(jié)果。此外,以FKBP5基因單位點(diǎn)、FKBP5基因任意兩個(gè)位點(diǎn)的累加得分為遺傳指標(biāo)考察E1×E2×G 效應(yīng),并進(jìn)行線性基因效應(yīng)檢驗(yàn),以保證基因多位點(diǎn)累加得分的可靠性(參見曹衍淼,張文新,2019; Stocker et al.,2017)。

3 研究結(jié)果

3.1 描述性分析

FKBP5基因三個(gè)位點(diǎn)基因型分布如下：rs1360780：CC=55.9% (542 人),CT=38.5% (374人),TT=5.6% (54 人); rs3800373：AA=56.4% (547人),CA=38.1% (370 人),CC=5.5% (53 人);rs9296158：GG=47.3% (459 人),AG=44.5% (432人),AA=8.2% (79 人)。三個(gè)位點(diǎn)的觀察值與期望值吻合良好(rs1360780:χ2=1.02,df=2,p=0.31;rs3800373:χ2=0.88,df=2,p=0.35; rs9296158:χ2=2.64,df=2,p=0.10),均符合Hardy-Weinberg 平衡定律。

主要研究變量的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差及相關(guān)分析結(jié)果見表2。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)顯示,男青少年的母親消極教養(yǎng)(t(968)=3.17,p=0.002)和同伴侵害得分(t(968)=6.63,p＜0.001)均顯著高于女青少年,在后續(xù)分析中依據(jù)性別進(jìn)行分組分析。FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分與母親消極教養(yǎng)、同伴侵害相關(guān)均不顯著,排除了基因-環(huán)境相關(guān)的可能性。母親消極教養(yǎng)、同伴侵害與T1 和T2 抑郁均呈顯著正相關(guān),在后續(xù)分析中將T1 抑郁作為協(xié)變量進(jìn)行控制。兩次測量的抑郁呈顯著正相關(guān),配對(duì)樣本t檢驗(yàn)顯示,T2 抑郁顯著高于T1 抑郁,t(969)=-11.49,p＜0.001。

表2 各變量間的相關(guān)

3.2 FKBP5 基因多位點(diǎn)累加得分、母親消極教養(yǎng)與同伴侵害對(duì)青少年抑郁的影響

如表3 和表4 所示,在控制T1 抑郁后,FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分和母親消極教養(yǎng)的主效應(yīng)均不顯著,同伴侵害顯著正向預(yù)測男女個(gè)體的T2 抑郁。此外,僅在男青少年中,母親消極教養(yǎng)×同伴侵害×CGS 效應(yīng)顯著,具體表現(xiàn)為：在CGS 等于4 的個(gè)體中(高分組),母親消極教養(yǎng)與同伴侵害的交互作用顯著(β=-0.15,t=-2.50,p=0.01),母親消極教養(yǎng)顯著負(fù)向預(yù)測高同伴侵害條件下個(gè)體的抑郁(β=-0.13,t=-2.36,p=0.02),對(duì)低同伴侵害條件下個(gè)體的抑郁具有邊緣顯著的正向預(yù)測作用(β=0.04,t=1.85,p=0.07) (交互作用模式詳見圖1a); 符合匹配-不匹配假說。在CGS 為1 (β=0.14,t=1.14,p=0.26)、2 (β=0.08,t=1.26,p=0.21)和3 (β=-0.16,t=-1.10,p=0.28)的個(gè)體中,母親消極教養(yǎng)×同伴侵害均不顯著,為使模型更加簡潔,將上述個(gè)體合并為CGS 低分組進(jìn)行了分析(β=0.01,t=0.24,p=0.81),交互作用的模式見圖1b; 母親消極教養(yǎng)和同伴侵害傾向于以累積壓力假說的方式發(fā)揮作用。

3.3 內(nèi)部一致性分析

為了檢驗(yàn)E1×E2×G 結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性,我們采用內(nèi)部一致性分析方法,把總樣本隨機(jī)分為兩個(gè)子樣本。結(jié)果發(fā)現(xiàn),三者交互作用在子樣本1(β=-0.44,t=-1.99,p=0.048)和子樣本2 (β=-0.48,t=-2.76,p=0.006)的男青少年中均顯著。進(jìn)一步的分析顯示,當(dāng)CGS 為4 時(shí),母親消極教養(yǎng)和同伴侵害存在顯著的交互作用(子樣本1:β=-0.20,t=-2.25,p=0.03; 子樣本2:β=-0.17,t=-2.00,p=0.048),當(dāng)同伴侵害水平較高時(shí),母親消極教養(yǎng)邊緣或顯著負(fù)向預(yù)測抑郁(子樣本1:β=-0.13,t=-1.89,p=0.06;子樣本2:β=-0.19,t=-2.03,p=0.045); 母親消極教養(yǎng)和同伴侵害以匹配-不匹配假說的方式影響個(gè)體的抑郁。但當(dāng)同伴侵害水平較低時(shí),母親消極教養(yǎng)的預(yù)測作用不顯著(子樣本1:β=0.06,t=1.98,p=0.051; 子樣本2:β=0.04,t=1.29,p=0.20)。而當(dāng)CGS 小于4 時(shí)交互作用不顯著(子樣本1:β=-0.03,t=-0.34,p=0.74; 子樣本2:β=0.01,t=0.14,p=0.89); 交互作用模式傾向于以累積壓力假說的方式發(fā)揮作用。

3.4 補(bǔ)充分析

為了檢驗(yàn)基因多位點(diǎn)研究的有效性,本研究進(jìn)行了補(bǔ)充分析。首先,在控制T1 抑郁后,分別對(duì)FKBP5基因三個(gè)位點(diǎn)的單一效應(yīng)進(jìn)行考察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在男生中E×E×G 效應(yīng)均顯著(rs1360780:ΔR2=0.012,β=-0.39,t=-3.01,p=0.02;rs3800373:ΔR2=0.008,β=-0.30,t=-2.41,p=0.02; rs9296158:ΔR2=0.006,β=-0.24,t=-2.15,p=0.03)。然后,排除任意一個(gè)位點(diǎn)后進(jìn)行兩個(gè)位點(diǎn)的累加效應(yīng)分析,結(jié)果顯示在男生中E×E×G 效應(yīng)均顯著(rs1360780 和rs3800373:ΔR2=0.007,β=-0.45,t=-2.31,p=0.03; rs1360780 和rs9296158:ΔR2=0.011,β=-0.39,t=-2.80,p=0.02;rs3800373 和rs9296158:ΔR2=0.008,β=-0.33,t=-2.47,p=0.02)。上述分析表明,雖然FKBP5基因單個(gè)位點(diǎn)的效應(yīng)顯著,但是并不存在單位點(diǎn)的主導(dǎo)效應(yīng),可以進(jìn)行多位點(diǎn)累加得分分析(Huang &Starr,2019; Pearson-Fuhrhop et al.,2014;Vrshek-Schallhorn et al.,2015)。最后,我們進(jìn)行線性基因模型檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),分解模型比線性基因效應(yīng)模型的解釋率更高,但兩個(gè)模型間R2改變量并不顯著(ΔR2=0.014,F(12,444)=2.81,p＞0.05),表明本研究中FKBP5基因三個(gè)位點(diǎn)沒有顯著偏離線性基因位點(diǎn)效應(yīng)假設(shè)。因此,按照個(gè)體攜帶的FKBP5基因次要等位基因數(shù)量進(jìn)行線性(0、1、2)編碼,并進(jìn)行單基因多位點(diǎn)累加得分計(jì)算是合理的。

4 討論

本研究采用縱向研究設(shè)計(jì),考察了青少年遠(yuǎn)端和近端的壓力性環(huán)境(母親消極教養(yǎng)和同伴侵害)與FKBP5基因三個(gè)位點(diǎn)(rs1360780、rs3800373 和rs9296158)的累加得分對(duì)青少年抑郁的交互作用,并檢驗(yàn)其作用模式符合何種理論模型(累積壓力vs.匹配-不匹配)。結(jié)果顯示,在男生中三者交互作用顯著,女生中不顯著。在男性青少年群體中,當(dāng)個(gè)體攜帶較多敏感基因型(CGS=4)時(shí),母親消極教養(yǎng)和同伴侵害以匹配-不匹配的方式影響個(gè)體抑郁的程度。個(gè)體分別經(jīng)歷高水平同伴侵害、低水平母親消極教養(yǎng)時(shí),抑郁程度較高; 而當(dāng)經(jīng)歷高水平同伴侵害、高水平母親消極教養(yǎng)時(shí),抑郁水平較低。對(duì)攜帶較少敏感基因型(CGS=1、2 和3)的個(gè)體而言,母親消極教養(yǎng)與同伴侵害的交互作用并不顯著,但兩因素傾向于以累積壓力假說的方式影響個(gè)體的抑郁,亦即經(jīng)歷的母親消極教養(yǎng)和同伴侵害水平均較低時(shí)個(gè)體表現(xiàn)出較低的抑郁水平,均較高時(shí)抑郁水平較高。由此,累積壓力假說與匹配-不匹配假說均可解釋青少年抑郁的發(fā)生機(jī)制,分別適用于攜帶較低和較高FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分的個(gè)體,但上述結(jié)果僅限于男性群體。

匹配-不匹配假說與累積壓力假說的相同點(diǎn)是,兩者均關(guān)注個(gè)體對(duì)環(huán)境的反應(yīng),不同點(diǎn)在于前者認(rèn)為個(gè)體具有較高的可塑性,經(jīng)歷遠(yuǎn)端逆境后發(fā)展出適應(yīng)性的應(yīng)激應(yīng)對(duì)策略或行為,而后者指出個(gè)體的發(fā)展可塑性程度較低,當(dāng)面對(duì)遠(yuǎn)端逆境時(shí)表現(xiàn)出較少的甚至無適應(yīng)性反應(yīng)。值得指出的是,累積壓力假說與匹配-不匹配假說并非是兩個(gè)相互對(duì)立的理論模型,其成立條件取決于個(gè)體攜帶的遺傳基因。即個(gè)體的遺傳素質(zhì)在一定程度上決定了遠(yuǎn)端壓力與近端壓力對(duì)個(gè)體的作用模式(Nederhof & Schmidt,2012),本研究結(jié)果為此提供了支持。關(guān)于遺傳基因?qū)€(gè)體發(fā)展的影響,Belsky 及其同事(Belsky et al.,2009; Belsky & Pluess,2013)指出,遺傳基因影響個(gè)體對(duì)環(huán)境的敏感性,攜帶特定遺傳基因型的個(gè)體更容易受積極和/或消極環(huán)境的影響,從而表現(xiàn)出較高的可塑性。Nederhof 和Schmidt (2012)亦強(qiáng)調(diào),攜帶某些遺傳基因型(敏感基因型)的個(gè)體可能更傾向于對(duì)遠(yuǎn)端環(huán)境作出反應(yīng),具體而言,遠(yuǎn)端環(huán)境更可能對(duì)這些個(gè)體進(jìn)行適應(yīng)性表型編程(adaptive phenotypic programming),進(jìn)而引導(dǎo)這些個(gè)體朝著適應(yīng)可預(yù)期的(相似的)后續(xù)環(huán)境的方向發(fā)展,而當(dāng)面對(duì)不匹配的近端環(huán)境時(shí)則表現(xiàn)為適應(yīng)不良。另一些不攜帶或攜帶較少敏感基因型的個(gè)體則更可能遵循累積壓力假說的發(fā)展模式,他們沒有或較少受遠(yuǎn)端環(huán)境的適應(yīng)性編程影響,由此在發(fā)展過程中,遠(yuǎn)端逆境和近端逆境的不利影響不斷累積,繼而致使非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷的增加,最終導(dǎo)致個(gè)體表現(xiàn)出較高的抑郁水平。本研究結(jié)果顯示,在男青少年中,當(dāng)FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分較高(敏感性較高)時(shí),母親消極教養(yǎng)與同伴侵害以匹配-不匹配的方式發(fā)揮作用,而當(dāng)?shù)梅州^低(敏感性較低)時(shí),兩者以累積壓力假說的方式發(fā)揮作用。本研究結(jié)果與Nederhof 和Schmidt 提出的基因、遠(yuǎn)端環(huán)境、近端環(huán)境以整合模型的方式作用于個(gè)體發(fā)展的理論觀點(diǎn)相一致。

盡管目前極少有研究考察遺傳基因在累積壓力假說與匹配-不匹配假說中的調(diào)節(jié)作用,但來自神經(jīng)生化過程的證據(jù)為本研究結(jié)果提供了支持。個(gè)體的FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分越低,FKBP5 分泌越多,GR 與過多的FKBP5 結(jié)合降低了其與皮質(zhì)醇的結(jié)合能力,導(dǎo)致GCs 濃度升高。伴隨著經(jīng)歷高水平消極教養(yǎng)后應(yīng)激反應(yīng)中的GCs 釋放增加,使得個(gè)體GCs 濃度過高,導(dǎo)致HPA 軸系統(tǒng)持續(xù)亢進(jìn)、負(fù)反饋機(jī)制受損(Matosin et al.,2018; Tyrka et al.,2015),海馬錐體神經(jīng)元的樹突狀形態(tài)發(fā)生改變(Woolley et al.,1990)。這些生化過程變化都可能導(dǎo)致個(gè)體適應(yīng)性的壓力應(yīng)對(duì)策略減少(Criado-Marrero et al.,2018; Matosin et al.,2018),譬如認(rèn)知重評(píng)、接納和問題解決等(Aldao & Nolen-Hoeksema,2012;Moritz et al.,2016)。隨著時(shí)間的推移,當(dāng)青少年在發(fā)展后期再次面對(duì)高水平同伴侵害時(shí),由于神經(jīng)系統(tǒng)功能受損繼續(xù)加重,個(gè)體無法采用適應(yīng)性的應(yīng)對(duì)策略,導(dǎo)致抑郁水平較高。反之,個(gè)體經(jīng)歷的總體逆境水平較低時(shí)(低消極教養(yǎng)和低同伴侵害),應(yīng)激系統(tǒng)受損較小,抑郁水平較低。以上可能是當(dāng)FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分較低時(shí),母親消極教養(yǎng)和同伴侵害以累積壓力假說的方式對(duì)青少年抑郁發(fā)揮作用的神經(jīng)生物基礎(chǔ)。

在FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分較高的青少年中,FKBP5 表達(dá)水平相對(duì)較低,GCs 與GR 充分結(jié)合,負(fù)反饋機(jī)制能夠有效抑制皮質(zhì)醇的釋放,從而保障了HPA 軸應(yīng)激系統(tǒng)正常運(yùn)行、海馬結(jié)構(gòu)和功能正常發(fā)展。在這一正常發(fā)展條件下,青少年經(jīng)歷母親消極教養(yǎng)時(shí),更可能發(fā)展出適應(yīng)性的應(yīng)激應(yīng)對(duì)策略(Kuhn et al.,2015),從而提高個(gè)體面對(duì)隨后不良環(huán)境的韌性或抵抗力(Daskalakis et al.,2013; Romeo,2015)。在之后的發(fā)展過程中,如果個(gè)體經(jīng)歷與母親消極教養(yǎng)水平相匹配的同伴侵害,個(gè)體可以充分利用機(jī)體已建立的應(yīng)對(duì)機(jī)制作出適應(yīng)性反應(yīng)。例如,有研究表明,遠(yuǎn)端逆境會(huì)以適應(yīng)性的方式塑造個(gè)體的認(rèn)知方式,當(dāng)再次面對(duì)近端壓力時(shí),其轉(zhuǎn)換功能表現(xiàn)更好,可以靈活、快速、高效地應(yīng)對(duì)再次出現(xiàn)的不利環(huán)境,從而促進(jìn)個(gè)體的積極發(fā)展(Mittal et al.,2015)。反之,在不匹配的情況下——譬如本研究中青少年經(jīng)歷低水平母親消極教養(yǎng)和高水平同伴侵害——個(gè)體可能無法從遠(yuǎn)端逆境中已建立的應(yīng)對(duì)策略獲益,甚至有可能因機(jī)體反應(yīng)不當(dāng)而危害個(gè)體發(fā)展(Herbison et al.,2017)。換言之,經(jīng)歷低水平母親消極教養(yǎng)的青少年,可能沒有準(zhǔn)備好對(duì)高水平的同伴侵害作出適宜的反應(yīng),最終導(dǎo)致抑郁水平較高。近期一項(xiàng)MRI 研究顯示,與遠(yuǎn)端和近端壓力水平匹配的個(gè)體相比,環(huán)境不匹配者海馬體積較小(Paquola et al.,2017),這一海馬形態(tài)的變化是青少年抑郁的重要預(yù)測指標(biāo)(Rao et al.,2010)。此外,我們的研究發(fā)現(xiàn)與同時(shí)經(jīng)歷低水平消極教養(yǎng)和低水平同伴侵害的青少年相比,經(jīng)歷高水平母親消極教養(yǎng)和低水平同伴侵害者抑郁水平較高,但結(jié)果呈邊緣顯著(β=0.04,t=1.85,p=0.07),這在某種程度上也驗(yàn)證了匹配-不匹配假說。Nederhof 等(2014)的研究亦發(fā)現(xiàn),經(jīng)歷低水平早期逆境、高水平近期壓力的個(gè)體比同時(shí)經(jīng)歷低水平早期和近期壓力者抑郁風(fēng)險(xiǎn)顯著更高,而經(jīng)歷高水平早期生活壓力者,在經(jīng)歷不同水平近期壓力時(shí)患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)相同。我們推測導(dǎo)致上述研究結(jié)果的原因有兩個(gè)方面：第一,相比極端的壓力,個(gè)體更容易對(duì)輕度或中度的壓力(亦即本研究中的低水平而非高水平母親消極教養(yǎng))作出適應(yīng)性反應(yīng)(Santarelli et al.,2014)。第二,與匹配的情況相比,經(jīng)歷遠(yuǎn)端高水平逆境、近端低水平壓力的個(gè)體可能比經(jīng)歷低水平遠(yuǎn)端逆境、高水平近端壓力者健康程度下降得更小,即表現(xiàn)出相對(duì)較好的發(fā)展功能(Frankenhuis & del Giudice,2012)。

值得指出的是,本研究發(fā)現(xiàn)在女青少年中,母親消極教養(yǎng)、同伴侵害與CGS 三者交互效應(yīng)不顯著。我們推測研究結(jié)果可能與以下幾個(gè)方面的因素有關(guān)。首先,激素可能通過調(diào)控FKBP5基因的表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致交互效應(yīng)的性別差異(Hubler & Scammell,2004)。例如Magee (2005)的研究表明雄性激素可以直接調(diào)控FKBP5,這一過程是通過位于FKBP5基因第五個(gè)內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)下游65 kb 的雌激素受體和遠(yuǎn)端增強(qiáng)子之間的交互作用實(shí)現(xiàn)的。由此,激素可能會(huì)通過調(diào)節(jié)FKBP5基因的表達(dá),進(jìn)而引發(fā)E×E×G 效應(yīng)的性別差異。其次,個(gè)體對(duì)HPA軸的敏感性存在性別差異(Hollanders et al.,2017)。例如,有研究表明,在男性中,HPA 軸反應(yīng)在抗抑郁治療前后存在顯著差異(治療后HPA 軸亢進(jìn)緩解),可以作為抗抑郁治療效果的預(yù)測指標(biāo),而在女性中差異不顯著(Binder et al.,2009)。而本研究選取的FKBP5基因的三個(gè)位點(diǎn)均對(duì)HPA 軸功能有重要的調(diào)節(jié)作用,可能由此導(dǎo)致交互作用結(jié)果存在性別特異性。再次,環(huán)境變量的變異范圍可能影響交互作用的檢測結(jié)果(王美萍 等,2019)。本研究中女青少年樣本的母親消極教養(yǎng)和同伴侵害水平均較低,其變異范圍可能不足以識(shí)別出顯著的E×E×G 效應(yīng)。此外,本研究結(jié)果可能還提示影響男性和女性對(duì)環(huán)境因素反應(yīng)模式的遺傳素質(zhì)存在差異,FKBP5基因可能與男性對(duì)環(huán)境的敏感性關(guān)聯(lián)更密切,因而無法揭示兩種理論模型在女性抑郁發(fā)生中的適用性。事實(shí)上,已有研究顯示,影響男性和女性環(huán)境敏感性的遺傳基因存在差異,譬如,Lavebratt 等(2010)的研究發(fā)現(xiàn),FKBP5基因rs1360780 能夠調(diào)節(jié)男性對(duì)消極環(huán)境的敏感性,但與女性的環(huán)境敏感性無關(guān)。綜上,本研究結(jié)果并不意味著累積壓力假說和匹配-不匹配假說在女青少年中不適用,未來研究需探究與女性環(huán)境敏感性相關(guān)的獨(dú)特基因及其與取值范圍較廣的遠(yuǎn)端逆境和近端逆境的交互作用,深入揭示累積壓力假說和匹配-不匹配假說是否受這些基因的調(diào)節(jié),進(jìn)一步豐富抑郁發(fā)生機(jī)制的研究資料,從而為深受抑郁困擾的男女青少年提供全面、及時(shí)有效的幫助。

本研究考察了母親消極教養(yǎng)、同伴侵害與FKBP5基因多位點(diǎn)累加得分對(duì)青少年抑郁的交互作用,并對(duì)性別差異進(jìn)行了探討,是對(duì)累積壓力假說與匹配-不匹配假說的檢驗(yàn),也是對(duì)抑郁發(fā)生機(jī)制的深入探究。研究表明青少年抑郁的發(fā)生機(jī)制存在性別差異,且對(duì)不同遺傳背景的個(gè)體而言,遠(yuǎn)端與近端壓力的相互作用模式不同。此外,研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)應(yīng)重視適應(yīng)性可塑性表型在抑郁發(fā)生機(jī)制研究中的重要作用,這在一定程度上為抑郁的病因機(jī)制研究開辟了一條新途徑。正如Homberg (2012)所言,“抑郁癥可能遠(yuǎn)比研究者預(yù)想的更加復(fù)雜,固守特定基因位點(diǎn)與壓力因素相結(jié)合必然導(dǎo)致抑郁這一主流觀點(diǎn),而忽視遠(yuǎn)端壓力對(duì)個(gè)體發(fā)展的適應(yīng)性,可能是抑郁癥病因?qū)W研究進(jìn)展緩慢的重要原因”。此外,本研究對(duì)于青少年抑郁的干預(yù)實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義,提示在抑郁治療過程中應(yīng)重視男女個(gè)體的遺傳背景,并應(yīng)給予遠(yuǎn)端和近端逆境同等關(guān)注。研究采用單基因多位點(diǎn)的研究視角,進(jìn)一步為基因與環(huán)境交互作用于青少年抑郁提供了可靠的佐證。

需要指出的是本研究仍存在一些局限。首先,以往研究顯示FKBP5基因rs1360780、rs3800373以及 rs9296158 之間存在連鎖不平衡(e.g.,Piechaczek et al.,2019),可以進(jìn)行單倍型分析。盡管如此,本研究未對(duì)單倍型進(jìn)行考察。如前所述,依據(jù)Nederhof 和Schmidt (2012)的整合模型,較高的遺傳敏感性是區(qū)分累積壓力假說與匹配-不匹配假說的重要因素,Power 等(2013)的研究亦為此提供了實(shí)證支持。值得注意的是,單基因多位點(diǎn)累加效應(yīng)正是基于復(fù)雜心理病理問題的遺傳累加性(additive)假設(shè),關(guān)注兩條染色體上個(gè)體攜帶的敏感等位基因數(shù)量,即個(gè)體的遺傳敏感性高低與心理病理問題的關(guān)聯(lián); 不同的是,單倍型主要關(guān)注同一條染色體上相鄰位點(diǎn)間的連鎖模式與心理病理問題的關(guān)聯(lián)。鑒于本研究的目的,我們未對(duì)單倍型進(jìn)行考察。第二,基于HPA 軸系統(tǒng)在個(gè)體應(yīng)激反應(yīng)和抑郁的發(fā)生過程中具有重要調(diào)節(jié)作用,本研究考察了與HPA 軸系統(tǒng)存在密切關(guān)聯(lián)的FKBP5基因三個(gè)位點(diǎn)的累加效應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)主效應(yīng)不顯著且三者交互作用解釋力較低,表現(xiàn)出“遺失的遺傳率(missing heritability)”,即分子遺傳學(xué)解釋的遺傳力低于定量遺傳學(xué)估計(jì)的遺傳力(Maher,2008)。值得注意的是,這一現(xiàn)象在抑郁等其他心理行為的分子遺傳學(xué)研究中普遍存在(Dahl et al.,2019; Genin,2020;Lopizzo et al.,2015),出現(xiàn)這一問題的原因包括抑郁遺傳機(jī)制的復(fù)雜性、現(xiàn)有研究范式的局限性、DNA 甲基化的作用、多個(gè)基因或位點(diǎn)相互之間及其與環(huán)境之間存在交互作用等(Lopizzo et al.,2015)。盡管基因-環(huán)境交互作用僅解釋了1%的變異,但對(duì)于發(fā)展行為遺傳學(xué)研究的意義仍不可小覷(Evans,1985; Hasan & Afzal,2019)。未來研究可通過設(shè)計(jì)高質(zhì)量的研究范式,并結(jié)合候選基因和全基因組關(guān)聯(lián)研究的方法(Nelemans et al.,2019),在堅(jiān)實(shí)的理論指導(dǎo)下進(jìn)一步深入探索多基因/位點(diǎn)與多環(huán)境對(duì)抑郁的交互作用。第三,本研究發(fā)現(xiàn)在男生中E×E×G 的效果量僅為1.2%,統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力水平較低,盡管對(duì)結(jié)果進(jìn)行了多重校正,且內(nèi)部一致性驗(yàn)證分析顯示結(jié)果較為穩(wěn)定,但未來研究仍需在其他樣本,尤其是更大樣本中進(jìn)行外部驗(yàn)證。