PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)研究現(xiàn)狀

趙 涵,黃 偉,曾越燦

近年來，程序性死亡受體1/配體1(PD-1/PD-L1)抑制劑在腫瘤免疫療法中取得了劃時(shí)代的進(jìn)步[1-3]。PD-1/PD-L1是1992年在消亡的T細(xì)胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)的。PD-1是一種細(xì)胞表面受體[4]，在與PD-L1結(jié)合后，通過抑制T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制外周T細(xì)胞激活的同時(shí)導(dǎo)致多種細(xì)胞因子分泌減少[5-6]，并影響腫瘤微環(huán)境，身體監(jiān)測(cè)和清除腫瘤細(xì)胞的能力降低，從而產(chǎn)生免疫逃逸[7-9]。故可推斷PD-1/PD-L1途徑的抑制恢復(fù)了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力。PD-1/PD-L1抑制劑主要目的是阻斷腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞間的相互作用。

1 PD-1/PD-L1抗體藥物常見不良反應(yīng)

腫瘤免疫療法不同于傳統(tǒng)治療，它是通過自身的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤[10]。因此，與其他臨床抗腫瘤細(xì)胞毒性藥物不良反應(yīng)不同，在大多數(shù)情況下，免疫治療相關(guān)藥物不良反應(yīng)較輕[11-12]。但免疫治療在過度激活T細(xì)胞抗腫瘤的同時(shí)，也打破了正常免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，過度免疫導(dǎo)致免疫耐受紊亂，產(chǎn)生自身免疫性疾病，從而發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse event, irAE)。使用PD-1/PD-L1抗體的不良反應(yīng)通常與免疫相關(guān)，可見于全身各系統(tǒng)[13-15]，包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、白癜風(fēng)等皮膚疾病[12,16]，免疫性肺炎[17]，肝炎、結(jié)腸炎等消化系統(tǒng)疾病[18]，以及乏力、惡心、電解質(zhì)紊亂等。

1.1PD-1抗體常見不良反應(yīng)

1.1.1Nivolumab相關(guān)不良反應(yīng)：Nivolumab是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體。Nivolumab在一項(xiàng)對(duì)129例非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者的研究中表明有良好的耐受性，14%的患者在給藥后出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中6%為irAE。免疫性肺炎是Nivolumab引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者可導(dǎo)致死亡[19]。另一項(xiàng)對(duì)300例實(shí)體瘤患者進(jìn)行的NivolumabⅠ期研究顯示，17%的患者發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，其中1例肺炎和1例缺血性腦卒中患者死亡，另外12%的患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)而終止治療[20]。在針對(duì)107名黑色素瘤的Nivolumab I期臨床研究中顯示，5%的患者發(fā)生3或4級(jí)不良反應(yīng)，多見于消化系統(tǒng)不良反應(yīng)和內(nèi)分泌失調(diào)[21]。

1.1.2Pembrolizumab相關(guān)不良反應(yīng)：Pembrolizumab是2014年批準(zhǔn)用于臨床的PD-1單克隆抗體。在一項(xiàng)包含495名NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表明，Pembrolizumab引起的不良反應(yīng)包括乏力、皮膚瘙癢和食欲缺乏，且不同劑量組均有出現(xiàn)。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)告了1例包含411名晚期惡性黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，指出Pembrolizumab所致主要不良反應(yīng)為乏力、皮膚瘙癢伴皮疹等，但3～4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)并不多見[22]。

1.1.3BGB-A317相關(guān)不良反應(yīng)：BGB-A317是另一PD-1單克隆抗體。在一項(xiàng)包含100名晚期實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)顯示，BGB-A317常見的不良反應(yīng)包括乏力、惡心、腹瀉、瘙癢伴皮疹等，其中3～4級(jí)不良反應(yīng)為乏力、內(nèi)分泌失調(diào)、肝功能異常、結(jié)腸炎、輸液反應(yīng)等，但發(fā)生率并不高[23]。

1.2PD-L1抗體常見不良反應(yīng)

1.2.1Atezolizumab相關(guān)不良反應(yīng)：Atezolizumab是2016年批準(zhǔn)用于臨床的PD-L1單克隆抗體。AtezolizumabⅠ期臨床試驗(yàn)表明，其在試驗(yàn)劑量范圍內(nèi)安全性較好，最常見不良反應(yīng)為乏力、低熱、惡心等自限性輕度不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)很少見[24]。

1.2.2Durvalumab相關(guān)不良反應(yīng)：Durvalumab是2017年批準(zhǔn)用于臨床的PD-L1單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明Durvalumab耐受性良好，未見關(guān)于肺炎、高血糖和結(jié)腸炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[25]。

1.2.3Avelumab相關(guān)不良反應(yīng)：Avelumab是一種IgG1單克隆抗體。在一項(xiàng)包含88例轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表明，Avelumab常見不良反應(yīng)是乏力(23.9%)和注射部位反應(yīng)(17.0%)，但均為輕度不良反應(yīng)[26]。

1.2.4BMS-936559相關(guān)不良反應(yīng)：BMS-936559是一種IgG4型PD-L1單克隆抗體。在包含207名晚期實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)中顯示，BMS-936559相關(guān)不良反應(yīng)多為輕度皮疹、過敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、內(nèi)分泌失調(diào)、眼睛干澀、腹瀉、肝功能異常等[27]。在另一項(xiàng)包含207例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、NSCLC、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌癥和腎癌患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，僅9%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)BMS-936559相關(guān)不良反應(yīng)[28]。

1.3聯(lián)合用藥不良反應(yīng) 需注意的是，在Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療94例惡性黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，22例因不良反應(yīng)而終止治療，1例因結(jié)腸炎死亡[29]。在另外一項(xiàng)關(guān)于Nivolumab聯(lián)合Tarceva靶向治療EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，3～4級(jí)不良反應(yīng)包括肝功能異常、腹瀉和腎炎，但發(fā)生率并不高[30]。關(guān)于Nivolumab聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑靶向治療晚期腎癌的研究中發(fā)現(xiàn)，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)73%和60%[31]。由此可見，聯(lián)合用藥雖然可顯著提高藥物療效，但不良反應(yīng)也不容忽視，需進(jìn)一步評(píng)估PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥的有效性和安全性。

1.4聯(lián)合放療 臨床試驗(yàn)表明，有胸部放療史患者中，63%出現(xiàn)肺毒性，13%出現(xiàn)與治療相關(guān)的肺毒性；無(wú)胸部放療史者中，40%出現(xiàn)肺毒性，1%出現(xiàn)與治療相關(guān)的肺毒性。故可推測(cè)聯(lián)合放療有可能增加了免疫治療不良反應(yīng)的總發(fā)生率，但3級(jí)及其以上治療相關(guān)的肺毒性發(fā)生率兩組無(wú)明顯差異[32]。然而到目前為止,關(guān)于免疫治療聯(lián)合放療的不良反應(yīng)報(bào)道很少，我們期待在未來獲得更多的臨床證據(jù)，以支持免疫療法與放療相結(jié)合的療效和安全性。

2 腫瘤免疫治療引起的超進(jìn)展

隨PD-1/PD-L1抑制劑臨床的廣泛應(yīng)用，其另一嚴(yán)重不良反應(yīng)——超進(jìn)展正引起人們關(guān)注。部分患者在治療后短期內(nèi)原有病灶迅速增大或出現(xiàn)多處新病灶，隨后再縮小，在無(wú)癥狀加重的情況下，我們將其定義為假性進(jìn)展；而對(duì)治療后腫瘤生長(zhǎng)顯著加快，無(wú)縮小趨勢(shì)，預(yù)后不良的現(xiàn)象定義為超進(jìn)展[33]。

超進(jìn)展是由Lahmer首次提出，其在一項(xiàng)關(guān)于89例晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的研究中提出了超進(jìn)展的存在[34]。隨后2017年Kato等[35]指出，接受免疫治療患者的超進(jìn)展發(fā)生率約為9%，且在>65歲的老年患者中發(fā)生率高達(dá)19%；該研究得出結(jié)論，超進(jìn)展與腫瘤負(fù)荷、腫瘤類型、治療史和PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)，但與患者年齡和總生存期有關(guān)。目前免疫治療導(dǎo)致的超進(jìn)展已引起了人們的廣泛關(guān)注，如何在用藥前預(yù)測(cè)或用藥中盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展的發(fā)生具有重要臨床意義。

3 腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的可能機(jī)制

關(guān)于腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為其可能與細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine-release syndrome, CRS)相關(guān)。CRS是一種潛在的危及患者生命的全身炎性反應(yīng)，它因受細(xì)胞毒性損傷釋放的炎癥因子刺激而激活，導(dǎo)致免疫細(xì)胞異常激活[36]。CRS介導(dǎo)的細(xì)胞因子包括γ-干擾素、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-10、單核細(xì)胞趨化蛋白1和可溶性白細(xì)胞介素-6受體等，其中白細(xì)胞介素-6發(fā)揮了最重要的作用[37]。已證實(shí)在使用PD-1/PD-L1抑制劑期間發(fā)生的自身免疫性內(nèi)分泌疾病與免疫耐受的破壞相關(guān)。研究表明，抗PD-1治療后甲狀腺功能受損患者的甲狀腺自身抗體增加[38]，這可能是致甲狀腺功能障礙的主要原因[39]。一組胰島素依賴型糖尿病患者應(yīng)用PD-1抑制劑治療后，糖尿病特異性CD8+ T細(xì)胞抗原增加，糖尿病自身抗原陽(yáng)性率也升高[40]。

4 小結(jié)

PD-1/PD-L1抑制劑作為腫瘤免疫治療藥物，具有療效好、不良反應(yīng)輕微的優(yōu)點(diǎn)。由于腫瘤免疫治療與傳統(tǒng)治療方法作用機(jī)制的不同，其引起的不良反應(yīng)譜也不同，不同腫瘤性疾病免疫相關(guān)不良反應(yīng)的類型也不同，但大部分具有可逆性、易管理性。同時(shí)PD-1/PD-L1抑制劑與其他抗癌藥物或放療相結(jié)合取得了顯著療效，但對(duì)其治療產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)不容忽視。通過早期診斷和適當(dāng)管理來減少PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤患者治療中的不良反應(yīng)仍然是今后我們的研究方向。