海馬的可塑性變化與顳葉癲癇

趙婷婷，趙世剛

（1.內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010050；2.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科）

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球約有5千萬癲癇病人[3]。據(jù)報道，我國癲癇病病人發(fā)病率約25/10萬[4，5]。癲癇病人除表現(xiàn)為肢體的抽搐或非抽搐性發(fā)作，也可表現(xiàn)為學習以及人格行為的異常[6]。目前癲癇的發(fā)病機理尚不清楚，但最基本的發(fā)病機制為腦神經(jīng)元的異常放電[7]。大量研究表明，顳葉癲癇病人的海馬中都表現(xiàn)有明顯的神經(jīng)病理異常改變，且與海馬的可塑性變化有關。另外，海馬對于缺血、缺氧等損害因素極為敏感，在出生期前后以及嬰幼兒期的一些腦缺血、缺氧性狀態(tài)極易使海馬受到損傷，部分甚至是極嚴重的永久性損害[8]，而在顳葉癲癇病人中，有許多都在其生命早期曾有過腦缺血、缺氧以及高熱驚厥、腦炎等損傷因素，而且有過這些早期損傷因素者，其海馬的病理損害程度要重于無這些損傷因素者。

1 海馬的結構和功能聯(lián)系

顳葉內測為齒狀回區(qū)、Ammon’s角和下托構成的海馬[9]，其外由海馬旁回所覆蓋。在哺乳類動物，海馬由兩個呈“c”形的互相反扣著的齒狀回顆粒細胞層和Ammon’s角的錐體細胞層組成[10]。齒狀回區(qū)由齒狀回（分子層和顆粒細胞層（主體神經(jīng)元））和齒狀回門組成。顆粒細胞的樹突由其胞體的頂端發(fā)出后呈輻射狀進入分子層。顆粒細胞樹突的外2/3部分接受由內嗅區(qū)皮層來的大量的傳入纖維（即穿通通路），而其內1/3部分則接受由同側和對側齒狀回門區(qū)來的大量的投射纖維。這種雙側的門―齒狀回投射是已知的從門區(qū)僅有的傳出性投射。顆粒細胞的軸突是門區(qū)最大的傳入性投射纖維，即苔蘚狀纖維（MF）。顆粒細胞從其基底端發(fā)出單枝的軸突向下行進入門區(qū)，在此其側枝形成一個濃密的神經(jīng)叢，其纖維末梢與門區(qū)的幾類中間神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系，同時與CA3區(qū)的錐體細胞樹突建立突觸。

Ammon’s角含有一層排列緊密的錐體細胞，其頂端和基底樹突主要以與細胞層垂直的方向向外輻射穿越其它層。Lorente de No將錐體細胞層分為四個亞區(qū)，即CA1－CA4區(qū)。CA1區(qū)是Ammon’s角緊鄰下托的那部分，由小錐體細胞構成；CA3區(qū)與齒狀回區(qū)相毗鄰，由大錐體細胞構成。CA2區(qū)是間于CA1和CA3之間的移行區(qū)，它是由大型和小型錐體細胞共同構成，最近研究發(fā)現(xiàn)，這些錐體細胞與MF之間也有突觸聯(lián)系[11]。Ammon’s角的主要傳入系統(tǒng)就是MF，MF是Ammon’s角透明帶的基本組成成分。MF在CA3區(qū)錐體細胞的頂端和基底樹突的近端部分形成突觸[12]，對錐體細胞起興奮作用。從對側和同側CA3區(qū)錐體細胞發(fā)出的纖維對CA1區(qū)[13]的小錐體細胞起興奮作用。另外CA3區(qū)錐體細胞也發(fā)出纖維向隔區(qū)、扣帶回皮層和部分海馬后區(qū)以及對側海馬投射，還發(fā)出縱向走行的固有側枝到CA3區(qū)內更為廣泛的隔側或顳側區(qū)域，而CA1區(qū)的錐體細胞纖維傳入隔區(qū)、下托和旁嗅區(qū)[14]。海馬最主要的興奮性傳入系統(tǒng)就是穿通通路纖維，即內嗅區(qū)皮層―顆粒細胞―CA3錐體細胞―CA1錐體細胞―下托、隔等處的興奮性傳導通路，在這些興奮性傳導通路中，所有的神經(jīng)遞質都是谷氨酸和天冬氨[15]。

在海馬內除了興奮性的主體細胞外，另外還有一大類具有重要功能的、絕大多數(shù)位于門區(qū)內的中間神經(jīng)元，其功能是控制興奮性主體細胞的活動，其中的籃狀細胞、苔蘚樣細胞、卵形細胞和多極細胞被認為與MF形成突觸聯(lián)系，而MF與籃狀細胞和苔蘚樣細胞之間的突觸聯(lián)系尤其重要，籃狀細胞位于門區(qū)內緊鄰顆粒細胞層下方處?；@狀細胞的樹突與MF末梢形成突觸聯(lián)系[16]，而籃狀細胞的軸突與顆粒細胞之間構成突觸的遞質是抑制性GABA。研究已表明，MF的遞質是具有興奮作用的谷氨酸，因此它對籃狀細胞具有興奮作用，這樣就在顆粒細胞和籃狀細胞之間形成了抑制性的反饋回路。這些發(fā)現(xiàn)提示顆粒細胞―籃細胞回路的功能障礙可能導致過度興奮和癲癇發(fā)作[17]。除了門區(qū)的中間神經(jīng)元外，在Ammon’s角內還有一種錐體籃狀細胞，其胞體位于錐體細胞層內或緊鄰此層的下方并與其構成突觸連接，它的樹突接受由對側錐體細胞投射來的連合纖維，這些連合纖維是興奮性的天冬氨酸能纖維。與齒狀回籃狀細胞一樣，錐體籃狀細胞也是GABA能抑制性神經(jīng)元。因此通過籃狀細胞的作用，錐體細胞的興奮最后導致回返性抑制的結果[18]。由此可見，齒狀回對于海馬和與其相關皮層區(qū)的興奮性控制極為重要。

2 海馬可塑性變化與顳葉癲癇的相關性研究

了解了海馬的正常解剖結構及功能之后，不難理解海馬發(fā)生可塑性變化時與癲癇的關系?？伤苄允且粋€很廣泛的概念，它包括成熟腦內發(fā)生的所有形式的重組過程，包括神經(jīng)網(wǎng)絡、神經(jīng)元或突觸的變化。這些變化可以是生理功能方面的（如神經(jīng)元或神經(jīng)元群體獲得了新的功能特性），形態(tài)學方面的（如神經(jīng)元和膠質的形態(tài)學和超微結構）或生化代謝方面的（如基因表達變化等）。在哺乳類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，海馬是可塑性最強的結構之一，尤其在癲癇發(fā)生的過程中。而在癲癇時細胞可塑性最為突出的表現(xiàn)之一就是發(fā)生于各種不同的顳葉癲癇模型的海馬MF側枝發(fā)芽，即齒狀回顆粒細胞軸突側枝對新的靶神經(jīng)元（包括顆粒細胞）進行神經(jīng)支配[19]，即發(fā)生了MF突觸重組[20]。中顳硬化，也是顳葉癲癇的典型特征，其病理改變是海馬內神經(jīng)元丟失、膠質細胞增生和MF發(fā)芽[21]。下面就海馬的可塑性變化與顳葉癲癇的發(fā)生機制總結如下。

2.1 顳葉癲癇的海馬內MF突觸重組的表現(xiàn)

海馬內MF發(fā)芽的軸突側枝末梢在齒狀回內分子層內形成一個神經(jīng)纖維叢。Jose等在大鼠點燃模型的海馬內，用Timm’s染色法可以發(fā)現(xiàn)，發(fā)芽的纖維穿越過齒狀回顆粒細胞層進入分子層[22]，在此層的內1/3部分形成一個清晰的異常Timm染色帶，發(fā)芽的MF與顆粒細胞的樹突形成回返性突觸，Paul等表明這些變化除了與海馬細胞的抑制性調節(jié)減弱有關外，還可能與癲癇的長期維持有關[23]。

2.2 顳葉癲癇的海馬內MF突觸重組所伴隨的受體變化及其意義

N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）對腦的發(fā)育非常關鍵[24]，Sutula等在成人大腦中發(fā)現(xiàn)，對邊緣通路的重復點燃刺激增加了齒狀回顆粒細胞中突觸傳遞的NMDA依賴成分，并誘導顆粒細胞苔蘚纖維軸突的發(fā)芽，重組齒狀回顆粒細胞中的突觸連接，NMDA受體是影響點燃和苔蘚纖維發(fā)芽的分子通路的組成部分[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AMPA受體（谷氨酸受體）蛋白在齒狀回內分子層中明顯增多，這與MF末梢增多密切相關，但在外分子層此受體蛋白也明顯增加，這些結果似乎支持這樣一個觀點，受損海馬的突觸重組導致異常的MF單突觸興奮性反饋或前饋性環(huán)路形成，此環(huán)路對于癲癇的易感性有一定的促進作用。

2.3 顳葉癲癇中海馬硬化的病理改變

癲癇病人硬化海馬的GAD（GABA合成的限速酶）免疫細胞化學的研究發(fā)現(xiàn)，在內分子層中有濃密的GABA能末梢，另外在整個Ammon's角也有異常的不規(guī)則的GABA能末梢，終止于錐體細胞體和其樹突上，這些GABA能突觸重組進一步說明，在癲癇病灶內損傷后幸存的神經(jīng)元和其軸突將發(fā)出軸突側枝對失神經(jīng)支配的突觸區(qū)進行重新支配。在海馬硬化病人標本和癲癇動物模型中觀察到神經(jīng)元特異性K+/Cl-協(xié)同轉運體2（KCC2）活性缺失，使神經(jīng)元超極化受損，導致GABA能抑制受損，并發(fā)展為自發(fā)性、復發(fā)性全身癲癇。研究表明，星形膠質細胞源性突觸形成分子血小板反應蛋白1（TSP-1）在腦損傷和顳葉癲癇發(fā)作后表達增強，而TSP-1具有誘導興奮性突觸的能力。Philipp等研究表明，海馬硬化中存活的齒狀回顆粒細胞在苔蘚纖維發(fā)芽的過程中分散并建立反復的突觸連接，這與齒狀回顆粒細胞活性相關細胞骨架蛋白（Arc）基因表達上調有關，同時發(fā)現(xiàn)Arc降低了AMPA型谷氨酸受體密度，Arc可能是癲癇發(fā)作活動和突觸可塑性之間的中介。Nicole等發(fā)現(xiàn)海馬硬化病人癲癇發(fā)作可能與ANO3基因的下調有關。

2.4 顳葉癲癇的海馬內生化代謝的改變

研究表明，癲癇大鼠海馬神經(jīng)元的蛋白質二級結構和脂類在胞內的分布出現(xiàn)改變，表現(xiàn)為反應蛋白質二級結構的酰胺Ⅰ和脂質在癲癇大鼠神經(jīng)元胞體內呈低濃度分布，但在神經(jīng)元胞體周圍分布相對較高，表明癲癇大鼠高興奮癲癇放電活動會改變神經(jīng)元生物化學成分的結構和分布，從而導致神經(jīng)元損傷，并且這些生化分子的改變早于細胞形態(tài)的改變。另有研究表明，細胞內Ca2+失衡是癲癇發(fā)生的觸發(fā)因素，Ca2+通過電壓依賴性鈣通道（VDCCs）進入胞內，癲癇動物模型中t型VDCCs的表達和功能異常與癲癇等的一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關。

3 總結

綜上所述，癲癇的長期性是很明顯的，通過對海馬結構的解剖和功能聯(lián)系的了解，不難理解海馬的可塑性變化與顳葉癲癇長期維持的機制，由于海馬有如此復雜的可塑性變化，因此很難對此現(xiàn)象提出一個簡單的解釋。齒狀回是海馬興奮性傳導通路的一個很關鍵的區(qū)域，且與其相關皮層區(qū)的興奮性控制極為重要。在顳葉癲癇病人或動物模型中，首先，海馬苔蘚狀纖維的突出重組對顳葉癲癇的長期維持起關鍵性作用，研究最多的是MF發(fā)芽進入到齒狀回內分子層，由此可見，顳葉癲癇伴隨有MF與顆粒細胞樹突近端之間回返性環(huán)路的形成，并且還可能伴有整個Ammon’s角由MF形成的異常神經(jīng)支配。其次，MF突觸重組所伴隨的新形成的有功能的受體有可能對鄰近的軸突提供一種刺激，從而導致神經(jīng)突起生長，這些新受體可能含有對于異常突觸的長期維持起關鍵性的神經(jīng)營養(yǎng)因子作用。最后，在對經(jīng)歷長期的反復驚厥發(fā)作的顳葉癲癇病人腦活檢組織的病理研究中，人們發(fā)現(xiàn)中顳硬化是本病的一個典型特征，故顳葉癲癇的長期性一種可能的解釋是，抑制性機制使一大群神經(jīng)元的膜電位都同步化，從而使MF回返性興奮能夠在一個幾乎沒有非同步性細胞的區(qū)域內引起驚厥發(fā)作。