糖尿病與腫瘤發(fā)生風險的關(guān)系及可能機制

韓艷萍， 甄東戶， 甄潔玉

（蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州大學第一醫(yī)院，蘭州 730000）

近年來，糖尿病及惡性腫瘤的發(fā)病率日益增高，2014 年全球糖尿病患者已經(jīng)達到3.82 億，預計到2035 年將達到5.92 億[1]，我國約有1.1 億糖尿病患者，并有4.9 億成人處于糖尿病前期[2]，我國成人糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期人群達50.1%[3]。2012 年全球惡性腫瘤新發(fā)病例超過1400 萬，死于惡性腫瘤人數(shù)約800 萬，是世界范圍內(nèi)的主要死因，最常見的是肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌[4]。2006—2010 年，我國惡性腫瘤的發(fā)病率為267.13/10 萬，死亡率為176.32/10 萬[5]。糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生率為5.11%，是普通人群的11.26 倍。糖尿病患者最易并發(fā)的腫瘤為結(jié)直腸癌，男性患者中高發(fā)的惡性腫瘤依次為結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、胃癌及膀胱癌，女性患者中依次為乳腺癌、大腸癌、肺癌、子宮癌及胃癌[6]?，F(xiàn)就糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性做以下綜述。

1 糖尿病與腫瘤的共同影響因素

1.1 性別

雖然某些癌癥具有性別特異性（如宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、前列腺癌）或者是近性別特異性（如乳腺癌），但2 型糖尿病男性患者肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和膀胱癌患病率均高于女性，提示糖尿病患者中男性患惡性腫瘤的風險高于女性[7]。糖尿病患病率的性別差異隨年齡階段的不同而不同，即青春期前糖尿病患者男性較多，而在老年及絕經(jīng)后糖尿病患者女性較多，總體而言，男性糖尿病的患病風險高于女性[8]。

1.2 年齡

年齡是多種疾病獨立的影響因素，隨著年齡的增加，2 型糖尿病以及腫瘤的發(fā)病率均呈增加趨勢[9-10]。我國60 歲以上老年人糖尿病的患病率約為20%，其患病率比20～30 歲人群高10 倍。在調(diào)整控制其他因素后，年齡每增加10 歲，糖尿病的患病率提高68%[11]。盡管一些癌癥（如白血病）的發(fā)病率在兒童或年輕人中達到高峰，但大多數(shù)癌癥的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，78%的新診斷癌癥發(fā)生在年齡＞55 歲的人群[12]。

1.3 超重與肥胖

超重（25 kg·m-2≤BMI＜30kg·m-2）或肥胖（BMI≥30 kg·m-2）的人與正常范圍（18.5~25 kg·m-2）內(nèi)的人相比，腫瘤的患病率及死亡率明顯升高[13]。與超重和肥胖關(guān)系最為密切的惡性腫瘤主要有乳腺癌（與絕經(jīng)后女性關(guān)系尤為密切）、甲狀腺癌、胰腺癌、食管癌、膽囊癌、肝癌、結(jié)直腸癌、腎癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌[14-17]。其他癌癥如前列腺癌的發(fā)病率也會因為肥胖問題而增加[18-19]。Bail等[7]的研究表明，每年約有170 萬人被診斷為癌癥，并且每年有50 萬人因癌癥死亡，其中1/3 的癌癥診斷和死亡可歸因于超重或肥胖。

糖尿病患病率的上升與肥胖人群的增加密切相關(guān)。據(jù)估計，90%的2 型糖尿病歸因于超重[17]。人群的平均體質(zhì)量指數(shù)和糖尿病患病率呈正相關(guān)（r=0.9）[20]。在2 型糖尿病患者中，減肥可以降低糖尿病的發(fā)病率并恢復正常血糖。一項對糖尿病的預防項目顯示，與對照組相比，對高危人群進行飲食（目標為5%～7%的體質(zhì)量減輕）和體育活動的強化生活方式干預后，糖尿病的發(fā)病率降低約58%，其中體質(zhì)量減輕為主要因素[12]。

1.4 飲食

樹立健康良好的飲食習慣有助于降低糖尿病及癌癥的發(fā)生率，保持健康飲食的人體質(zhì)量通常較輕并且癌癥的總體發(fā)病率較低[21]。富含纖維的食物（如蔬菜、水果、全谷物等）含有大量營養(yǎng)素和植物化學物質(zhì)（如木脂素、多酚），有助于降低癌癥風險[22]。

在通過飲食預防及干預2 型糖尿病的隨機對照臨床試驗中可看出，減少進食高脂、高熱量食物以及增加高纖維食物的攝入對2 型糖尿病預防及干預有幫助[23]。希臘一項包含1514 名男性和1528 名女性的研究中，堅持地中海飲食后2型糖尿病的患病率下降[24]。此外，一項對地中海地區(qū)10 個國家中1076 名孕婦進行的一項多中心研究也發(fā)現(xiàn)，支持地中海飲食可降低妊娠期糖尿病患者的患病率[25]。

1.5 體育鍛煉

據(jù)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，增強體育鍛煉可以降低2型糖尿病發(fā)生的風險[26]。每天堅持超過30 min 的中等強度以上的體育鍛煉，患2 型糖尿病的風險降低25%～36%[27]。相比于久坐人群，經(jīng)常參加體育活動的人群患結(jié)直腸癌的風險降低30%～40%，女性發(fā)生乳腺癌的風險下降20%～30%[28]。

1.6 吸煙

吸煙是2 型糖尿病的獨立危險因素之一，吸煙量的增大增加了2 型糖尿病的發(fā)病風險[29]。也有學者認為吸煙與糖尿病間的關(guān)系仍不確定，需要進一步研究[30]。吸煙與多種癌癥尤其是肺癌具有相關(guān)性，且吸煙會增加各種糖尿病并發(fā)癥的風險[31]。

1.7 飲酒

適度的飲酒會減少2 型糖尿病發(fā)生的風險，而過度的飲酒則會使患2 型糖尿病的風險增加[29]。Polsky 等[32]研究也顯示出同樣的結(jié)果。在利用飲食控制病情的糖尿病患者中，非飲酒者中60%的患者血糖得到改善，而飲酒者中只能達到40%[27]。國際癌癥研究機構(gòu)的研究顯示，飲酒會增加口腔癌、咽喉癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌的患病風險，10%的男性癌癥患者及3%的女性癌癥患者都是由飲酒引起[33]。

2 糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性

2.1 糖尿病與胃癌

Miao 等[34]Meta 分析顯示，糖尿病患者胃癌發(fā)病風險增高，這一結(jié)果在女性和亞洲人群中有更加顯著的意義。糖尿病患者在未單獨分析性別時并沒有顯示出總體更高的胃癌患病風險[35]，當分別對男性和女性進行分析時，女性患胃癌的風險顯著增加，而男性則無明顯的相關(guān)性[36]。Jayaprakash等[37]研究顯示，總體而言糖尿病與胃癌的發(fā)病率無相關(guān)性，當評估胃癌的死亡率時，糖尿病患者在總體中的死亡率明顯增高，亞洲組（亞組分為歐洲組、亞洲組和美國組）的死亡率更高，但是歐洲組和美國組無相關(guān)性。而Tian 等[38]的分析結(jié)果顯示，糖尿病與胃癌的發(fā)病率及死亡率之間均存在相關(guān)性。

2.2 糖尿病與膀胱癌

通過對10 項病例對照研究和14 項隊列研究的綜合分析顯示，相對于非糖尿病患者而言，糖尿病患者發(fā)生膀胱癌的風險顯著增加（RR=1.30）[35]。通過對亞組分析可以觀察到這種關(guān)聯(lián)僅存在于女性（RR=1.23），與男性無相關(guān)性（RR=1.07）[39]。Xu 等[40]研究也支持此結(jié)論。對418 例非肌肉浸潤性膀胱癌患者（其中膀胱癌合并糖尿病患者123 例，非糖尿病患者295 例）的分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的TNM 分期均較晚，提示合并糖尿病的患者會比預期更早發(fā)生轉(zhuǎn)移[41]。

2.3 糖尿病與卵巢癌

一項關(guān)于糖尿病與卵巢癌的Meta 分析中涉及13 項隊列研究，其中包括3，708，313 名女性，其結(jié)果顯示，與非糖尿病參與者相比，糖尿病患者的卵巢癌風險更高[42]。另一項納入了15 項隊列研究的Meta 分析顯示，糖尿病與卵巢癌的患病風險呈正相關(guān)，亞組分析表明糖尿病與卵巢癌之間的關(guān)聯(lián)在亞洲人群中更為顯著[43]。通過對6項病例對照研究、1 項巢式病例的對照研究及12項隊列研究的Meta 分析結(jié)果顯示，2 型糖尿病患者相比非糖尿病人群大約會增加17%的卵巢癌發(fā)病率[44]。

2.4 糖尿病與結(jié)直腸癌

一項糖尿病與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究結(jié)果顯示，男性糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的相對危險度為1.30，在女性中差異無統(tǒng)計學意義[45]。而美國的一項從1995 年至2004 年的前瞻性研究觀察到，無論男女，糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的風險均增高[46]，并且在中國[47]、澳大利亞[48]及瑞典[49]等國家也報告了類似的結(jié)果。此外，在包含近100萬參與者的前瞻性隊列研究中的結(jié)論也顯示，糖尿病前期（空腹血糖受損和/或糖調(diào)節(jié)受損）也與結(jié)直腸癌風險增加相關(guān)[50]。

2.5 糖尿病與胰腺癌

流行病學證據(jù)表明糖尿病患者胰腺癌發(fā)病率增加，其相對危險度為1.5～2.0。一項關(guān)于中國人群中糖尿病與胰腺癌關(guān)系的Meta 分析納入了26 項病例對照研究，研究涉及7702 例胰腺癌病例以及10186 例對照，結(jié)果顯示糖尿病與胰腺癌之間相關(guān)性的總體估計值為3.69（95%CI：3.12～4.37）[51]。亞組分析表明，無論是北方人還是南方人，以及在健康人群與醫(yī)院對照之間，糖尿病與胰腺癌的患病風險均呈正相關(guān)。此外，罹患胰腺癌的風險與糖尿病的持續(xù)時間成負相關(guān)，新診斷的糖尿病患者罹患胰腺癌的風險是患糖尿病2～4 年或5～10 年者的2 倍[52]。

3 糖尿病引起腫瘤發(fā)生的可能機制

3.1 高血糖

流行病學數(shù)據(jù)顯示，糖化血紅蛋白水平升高與結(jié)腸直腸癌、胃癌及胰腺癌的高風險有關(guān)[53]。此外，糖尿病與癌癥死亡率的增加有關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)與血糖濃度呈正相關(guān)。對腫瘤細胞進行的體外研究表明，高葡萄糖濃度能夠改變與增殖、遷移和細胞黏附相關(guān)的基因表達[54]。高血糖可能促進活性氧（reactive oxygen species，ROS）和炎癥的晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的產(chǎn)生。AGEs 途徑的慢性激活已經(jīng)證明可促進上皮細胞的腫瘤轉(zhuǎn)化及腫瘤細胞對氧化應激的抵抗[55]。在癌癥發(fā)展過程中，腫瘤細胞將其能量源由線粒體氧化磷酸化轉(zhuǎn)換為糖酵解途徑。因此，腫瘤細胞需要增加葡萄糖攝取以提供能量并維持其增殖[56]。

3.2 胰島素-胰島素樣生長因子軸

肥胖及2 型糖尿病患者多存在胰島素抵抗，胰島素在外周靶組織中作用受損，引起循環(huán)胰島素水平的升高，從而引起高胰島素血癥。高胰島素血癥導致胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（insulin like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）和IGFBP-2（通常結(jié)合并抑制IGFBP-1 的作用）的水平降低，從而引起胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）的水平升高[57]。胰島素和胰島素樣生長因子-1 分別激活受體酪氨酸激酶途徑、胰島素受體（insulin receptor，IR）和胰島素樣生長因子-1 受體（insulin like growth factor-1 recepter，IGF-1R），在腫瘤細胞中高水平表達。這些受體的激活導致胰島素反應底物1（insulin reaction substrate-1，IRS-1）和下游絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途徑、磷酸肌醇-3 激酶/AKT（PI3K/AKT）途徑以及Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）途徑的激活。激活這些途徑的結(jié)果為促進蛋白質(zhì)合成、增加細胞增殖、保護細胞免受凋亡刺激、參與腫瘤干細胞的啟動和維持[57]。與胰島素相比，IGF-1 和IGF-2 具有較高的混合受體效率，在許多癌癥組織中觀察到混合受體水平的增加[58]。降低循環(huán)胰島素水平或改善胰島素抵抗可降低腫瘤生長、血管生成、淋巴管生成和轉(zhuǎn)移[59]。

3.3 肥胖和慢性炎癥

糖尿病與肥胖密切相關(guān)，同時肥胖和糖尿病又相互促進。胰島素抵抗引起血液循環(huán)中胰島素和葡萄糖水平的升高，這也是引起體質(zhì)量增加的原因。胰腺組織中由巨噬細胞釋放的炎癥因子破壞β 細胞并促進2 型糖尿病的進展[60]。肥胖通過多方面促進癌癥的發(fā)生、發(fā)展。首先，肥胖促進了腫瘤微環(huán)境的建立，腫瘤微環(huán)境中的脂肪組織通過分泌瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸、促炎細胞因子、促血管生成因子以及細胞外基質(zhì)成分，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。其次，脂肪組織可以作為能量儲存器為腫瘤組織的生長提供能量[61]。肥胖時，脂肪組織的增加引起巨噬細胞、T 細胞和自然殺傷細胞的缺氧，從而產(chǎn)生大量的炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白細胞介素-6（IL-6），白細胞介素-8（IL-8），白細胞介素-18（IL-18）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等，這些促炎因子可以促進多種惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。TNF-α 不但可以介導內(nèi)毒素引起的腫瘤壞死，還可促進腫瘤血管的生成及轉(zhuǎn)移，對化學因素誘導的結(jié)腸癌至關(guān)重要[62]。IL-6 與腫瘤和DM 密切相關(guān)，IL-6 主要通過激活STAT（signal transduction and transcription activator）信號通路調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖與分化，抑制宿主的抗腫瘤免疫。PAI-1 的促腫瘤作用主要與兩個方面的作用有關(guān)：第一，PAI-1 能抑制細胞外基質(zhì)的過度降解，第二，PAI-1 還可以通過抑制內(nèi)皮細胞和某些腫瘤細胞凋亡發(fā)揮促腫瘤作用[63]。肥胖會增加腸道的通透性，導致腸道內(nèi)革蘭陰性菌細胞壁上的脂多糖滲透到體內(nèi)，增加癌癥發(fā)生的風險[64]。肥胖還可以促進肝星狀細胞（HSC）的衰老，并促進與這些衰老的HSC 相鄰的肝細胞發(fā)生癌變[65]。

綜上所述，糖尿病可以引起胃癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和胰腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生風險增加，機制十分復雜，高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥、肥胖和慢性炎癥等在此過程中可能起到重要的作用。因此，降糖、增加胰島素的敏感性、降低患者體內(nèi)的胰島素水平及炎癥因子等均可能對降低糖尿病患者腫瘤的發(fā)病風險起到一定的作用。糖尿病患者是腫瘤的高發(fā)人群，因此在臨床診療過程中應對糖尿病患者積極篩查以便盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤。同時應當展開大樣本研究，以明確糖尿病患者腫瘤發(fā)生的機制，發(fā)現(xiàn)糖尿病引起腫瘤過程中具體的信號通路，從而阻斷腫瘤的發(fā)生。