針灸抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展

楊新月 徐小茹 王之虹

摘要 通過(guò)分析針灸防治腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，歸納總結(jié)近15年針灸抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究，從不同角度探討針灸抗腫瘤機(jī)制以及針灸抗腫瘤機(jī)制研究中仍然存在的問(wèn)題，為進(jìn)一步的深入研究提供依據(jù)。通過(guò)計(jì)算機(jī)對(duì)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WF）和維普數(shù)據(jù)庫(kù)中針灸抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和整理，共納入相關(guān)文獻(xiàn)22篇?，F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)研究主要有針灸改善免疫功能、針灸拮抗腫瘤的基因突變、針灸加快腫瘤細(xì)胞凋亡、針灸延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等方面。目前的針灸抗腫瘤機(jī)制主要從針灸改善免疫功能、針灸拮抗腫瘤的基因突變、針灸加快腫瘤細(xì)胞的凋亡、針灸延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等方面進(jìn)行研究。

關(guān)鍵詞 針灸;腫瘤;機(jī)制;免疫功能;拮抗突變;細(xì)胞凋亡;腫瘤壞死因子;細(xì)胞周期

Abstract This paper summarized the experimental research of acupuncture and moxibustion on anti-tumor in recent 15 years by analyzing the literature of experimental research on acupuncture and moxibustion in preventing and treating tumor，and probed into the mechanism of acupuncture and moxibustion anti-tumor from different aspects.At the same time，the existing problems in the study of anti-tumor mechanism of acupuncture and moxibustion were discussed in order to provide the basis for further study.22 relevant papers were collected from CNKI，Wanfang Data Knowledge Service Platform（WF）and VIP Citation Databases for the analysis of experimental research on acupuncture and moxibustion therapy.According to the literatures searched，the existing experimental studies mainly include acupuncture and moxibustion to improve immune function，acupuncture and moxibustion to antagonize gene mutation of neoplasm，acupuncture and moxibustion promote the decay of tumor cells，acupuncture and moxibustion to delay the growth of tumor cells，etc.The mechanism of acupuncture and moxibustion against tumor mainly includes improving immune function，antagonizing gene mutation of tumor，accelerating apoptosis of tumor cells and delaying the growth of tumor cells by acupuncture and moxibustion.

Key Words Acupuncture; Tumor; Mechanism; Immunologic function; Antagonistic mutation; Apoptosis; Tumor necrosis factor; Cell cycle

中圖分類(lèi)號(hào)：R245文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.060

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)身心健康的一類(lèi)疾病。目前，全世界腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷攀升，其治療方法包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療、生物治療等，而目前提倡綜合治療，即在原有傳統(tǒng)治療方法上運(yùn)用針灸、中藥、心理治療等其他療法，而針灸在防治腫瘤方面具有極大的優(yōu)勢(shì)，作為抗腫瘤輔助治療手段，具有作用廣泛、安全有效、實(shí)用易操作的特點(diǎn)[1]。但目前對(duì)于針灸防治腫瘤的機(jī)制研究總結(jié)歸納較少，我們通過(guò)對(duì)近些年來(lái)針灸抗腫瘤的機(jī)制研究進(jìn)行歸納分析，為針灸抗腫瘤提供更科學(xué)的依據(jù)，為針灸抗腫瘤的廣泛應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

1 針灸調(diào)節(jié)免疫功能

1.1 針灸對(duì)腫瘤免疫抑制的調(diào)節(jié)作用

人體的免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御和調(diào)控作用。惡性腫瘤為逃避免疫系統(tǒng)的作用，常常產(chǎn)生或分泌一些免疫抑制物質(zhì)，以期腫瘤細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和增殖。針灸具有良好的雙向調(diào)節(jié)作用，可明顯改善免疫功能[2]。裴建[3]研究表明，艾灸療法產(chǎn)生的信號(hào)，可以導(dǎo)致大腦皮質(zhì)IL-1、IL-2、IL-6mRNA的改變，導(dǎo)致相應(yīng)的和免疫抑制效應(yīng)相關(guān)的特異蛋白表達(dá)，從而作用在免疫靶細(xì)胞所引起的相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的改變，尤其是腫瘤免疫相關(guān)最重要的調(diào)節(jié)因子IL-2和IL-2Rα、β、γ各亞基以及IL-2R介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)路途徑中的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)整免疫網(wǎng)絡(luò)，正向調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制狀態(tài)。研究表明，針灸調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制效應(yīng)可能與下調(diào)荷瘤小鼠脾淋巴細(xì)胞Foxp3mRNA、Stat5amRNA、Stat5bmRNA表達(dá)及胸腺Foxp3mRNA表達(dá)有關(guān)[4]。

1.2 針灸調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫

細(xì)胞免疫是人體自身免疫機(jī)制中的主要免疫反應(yīng)，T細(xì)胞和NK細(xì)胞參與免疫過(guò)程，巨噬細(xì)胞也共同發(fā)揮作用[5]，惡性腫瘤患者自身的免疫功能較弱，與T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等在免疫過(guò)程中發(fā)揮主導(dǎo)作用的細(xì)胞和其亞群的比例和數(shù)量失調(diào)有關(guān)，而針灸可以減輕或者拮抗藥物對(duì)免疫細(xì)胞的破壞作用，在一定程度上可以調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫。

Johnston等[6]總結(jié)了目前對(duì)針灸機(jī)制的科學(xué)認(rèn)識(shí)，回顧了NK細(xì)胞與針灸的關(guān)系，提出了“針灸免疫增強(qiáng)假說(shuō)”，NK細(xì)胞激活細(xì)胞因子，參與特定的NK細(xì)胞受體，內(nèi)源性增強(qiáng)抗癌免疫功能。吳濱等[7]探討針刺在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能中的作用，觀察針刺治療對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群（CD3-、CD4）水平的影響和惡性腫瘤患者外周血中CD8、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）和β-內(nèi)啡肽（β-EP）。結(jié)果表明，β-EP通過(guò)增加T淋巴細(xì)胞亞群、降低sIL-2R而增強(qiáng)患者的免疫功能，這種作用可能是通過(guò)阿片受體介導(dǎo)的。上述結(jié)果表明通過(guò)這種方式針灸療法可以提高患者的細(xì)胞免疫功能，提高人體的抗癌功能。閆亞南[8]研究發(fā)現(xiàn)直接灸和隔姜灸肝腧穴均可以提高CD3+和CD4+T細(xì)胞的水平，使細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的水平下降，促使CD4+/CD8+的比值接近正常范圍，改善機(jī)體的免疫狀態(tài)。

1.3 針灸對(duì)體液免疫的調(diào)節(jié)作用

機(jī)體的抗腫瘤免疫過(guò)程中，體液免疫起著重要作用[5]，針灸可以調(diào)節(jié)腫瘤患者的體液免疫功能，主要是對(duì)腫瘤患者體內(nèi)免疫球蛋白的調(diào)節(jié)。

通過(guò)對(duì)肺癌手術(shù)患者進(jìn)行針刺改善免疫功能的研究發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幗M患者和全麻組患者IgG，IgA在術(shù)前及術(shù)后第2次化療前雖然均在正常值范圍之內(nèi)，但針?biāo)幗M患者在術(shù)后第2次化療前IgG，IgA均比術(shù)前有明顯提高[9]。說(shuō)明針刺能提高患者的免疫功能。賴敏等[10]采用Walker-256細(xì)胞株復(fù)制種植性Wister大鼠肝癌、胃癌、皮下瘤模型研究針刺治療腫瘤的效應(yīng)及作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)電針組腫瘤體積顯著低于其模型組（P<0.01）.針刺組外周血IgG、IgM、C3水平較其模型組顯著增高（P<0.05，P<0.01），與模型組比較，IgA、C4水平增高不明顯（P>0.05）。通過(guò)研究可以證明電針“足三里”“合谷”“三陰交”能提高大鼠Walker-256肝癌、胃癌、皮下瘤的免疫功能，抑制其腫瘤的生長(zhǎng)。

1.4 針灸調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是生物體內(nèi)的一大類(lèi)內(nèi)源分子，由內(nèi)外環(huán)境刺激機(jī)體時(shí)產(chǎn)生，在機(jī)體的免疫應(yīng)答過(guò)程中充當(dāng)效應(yīng)分子，機(jī)體免疫的過(guò)程中不僅在免疫系統(tǒng)內(nèi)部進(jìn)行信息傳遞，而且在免疫系統(tǒng)和其他系統(tǒng)之間進(jìn)行信息傳遞。針灸通過(guò)對(duì)腫瘤免疫相關(guān)的細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，增加機(jī)體的免疫功能，進(jìn)而提高機(jī)體的抗腫瘤功能。裴文婭[11]對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，火針?biāo)幕ㄑㄉ叻切〖?xì)胞肺癌患者血清中IFN-γ水平，降低IL-4水平，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，同時(shí)降低MMP-9/，TIMP-1水平，調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs平衡，從而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。白細(xì)胞介素-2是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，它對(duì)于增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞，調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞效應(yīng)有著重要的作用。卞鏑[12]研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療可以改善癌痛患者的淋巴細(xì)胞免疫功能低下，可以直接或者間接治療腫瘤患者的癌性疼痛，針刺可以調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-2和白細(xì)胞介素-2受體的陽(yáng)性表達(dá)率，同時(shí)促進(jìn)β-內(nèi)啡肽的合成與分泌。細(xì)胞免疫功能的正向調(diào)節(jié)可能改善患者癌性疼痛的陣痛起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，并且改善患者的生命質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，針刺膻”、雙側(cè)足三里、雙側(cè)太沖可通過(guò)調(diào)節(jié)乳腺組織中血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）表達(dá)來(lái)達(dá)到治療目的[13]。

2 針灸拮抗腫瘤的基因突變

腫瘤的發(fā)生常與相關(guān)的基因突變有關(guān)[14]，這些相關(guān)的突變基因可以引起其編碼的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的改變，相關(guān)基因本有的功能喪失。針灸具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，可通過(guò)影響抗腫瘤藥物在體內(nèi)的分布，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間而增加抑瘤作用[15]。張世敏等[16]通過(guò)對(duì)鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)，染色體畸變?cè)囼?yàn)表明針刺足三里、艾灸關(guān)元穴，具有良好的抗突變作用。

γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）是催化谷胱甘肽和相關(guān)分子發(fā)揮轉(zhuǎn)肽作用和水解作用的關(guān)鍵酶，參與生物轉(zhuǎn)化、核酸代謝和腫瘤形成[17-18]。而且血清中γ-GT水平是氧化應(yīng)激的重要生物標(biāo)志物，與細(xì)胞外組織微環(huán)境的炎性反應(yīng)有關(guān)[19]。刁燦陽(yáng)[20]通過(guò)研究艾灸對(duì)HCC癌前病變大鼠相關(guān)凋亡基因的影響，發(fā)現(xiàn)HCC癌前病變大鼠通過(guò)針灸治療在中晚期體質(zhì)量有較明顯的增加作用，γ-GT和GST在血中的活性通過(guò)艾灸的作用明顯降低;相關(guān)凋亡基因C-myc和N-ras、突變型p53和Bcl-2的異常表達(dá)也明顯減少。

3 針灸加快腫瘤細(xì)胞的凋亡

3.1 針灸調(diào)控腫瘤凋亡相關(guān)基因

腫瘤的發(fā)生，是機(jī)體細(xì)胞增殖和分化的異常，也是細(xì)胞凋亡的異常。異常的調(diào)控基因和異常的細(xì)胞凋亡過(guò)程在一定程度上使得細(xì)胞的生態(tài)平衡紊亂，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。癌基因有兩類(lèi)：一類(lèi)反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組中攜帶的可使宿主細(xì)胞癌變的基因，稱(chēng)為病毒癌基因;另一類(lèi)原癌基因，是存在于動(dòng)物基因組中的癌基因，也稱(chēng)為細(xì)胞癌基因[21]。凋亡機(jī)制的改變與腫瘤的發(fā)生相關(guān)，在細(xì)胞的凋亡過(guò)程中癌基因和抑癌基因共同發(fā)揮作用。Bcl-2是一種癌基因，在肺癌細(xì)胞中大量表達(dá)，而p53作為抑癌基因，野生型p53基因有明顯的抑癌作用，可以明顯減緩細(xì)胞向惡性的轉(zhuǎn)化，但是突變的p53基因則不具有顯著的抑癌作用，不能減緩細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。成澤東和陳以國(guó)[22]通過(guò)對(duì)針刺聯(lián)合紫杉醇對(duì)Lewis肺癌小鼠的治療，表明針刺、紫杉醇、針刺聯(lián)合紫杉醇均可降低肺癌組織中Bcl-2蛋白表達(dá)，而針刺聯(lián)合紫杉醇作用最明顯，說(shuō)明針?biāo)幝?lián)合可協(xié)同降低Bcl-2蛋白表達(dá)。

3.2 針灸調(diào)控腫瘤壞死因子

細(xì)胞凋亡是正常生物機(jī)體的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象，在生物體進(jìn)化、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及多系統(tǒng)發(fā)育中與細(xì)胞增殖、分化和衰老起著互補(bǔ)與平衡的作用。Fas是一種細(xì)胞表面受體，屬于腫瘤壞死家族。李巖等[24]研究發(fā)現(xiàn)針灸后的大鼠“針灸血清”可以促進(jìn)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的凋亡，其作用過(guò)程可能是針灸腧穴后，機(jī)體進(jìn)行內(nèi)在調(diào)節(jié)，促進(jìn)血清中fas的表達(dá)，從而加速乳腺癌MCF7細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。張書(shū)卿等[25]研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合針灸治療能夠明顯降低晚期肺癌患者的血清CSF、TNF-α與IL-2水平，可提高患者的免疫功能和臨床療效。

4 針灸減緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)

4.1 針灸影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期

細(xì)胞的生長(zhǎng)周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本過(guò)程，指的是從細(xì)胞的分裂結(jié)束開(kāi)始直到下一次細(xì)胞分裂結(jié)束為止的整個(gè)過(guò)程[23]。細(xì)胞周期的2個(gè)主要事件，一個(gè)是DNA合成，另一個(gè)是細(xì)胞分裂。李巖等[24]等通過(guò)觀察針灸對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期的影響，發(fā)現(xiàn)同正常的對(duì)照組進(jìn)行比較，MCF7細(xì)胞的S期百分率明顯降低，G2M期百分率也明顯降低，說(shuō)明針灸血清能抑制乳腺癌MCF7細(xì)胞生長(zhǎng)。針灸可以調(diào)節(jié)這種不正常的細(xì)胞周期狀態(tài)，加速G1期細(xì)胞向S期細(xì)胞、G2期細(xì)胞向M期細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而提高機(jī)體細(xì)胞抗損傷能力和修復(fù)能力[26]。

4.2 針灸改變腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核蛋白

增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）一種多聚酶輔助蛋白，存在于細(xì)胞核內(nèi)，此蛋白的合成和表達(dá)都與細(xì)胞的增殖密切相關(guān)[27]，此蛋白的表達(dá)水平是可以反映細(xì)胞增殖的一種重要指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大量的棕黃色染色的PCNA是蛋白存在于模型細(xì)胞核內(nèi)，艾灸組PCNA的陽(yáng)性細(xì)胞卻減少，表明艾灸作用于腫瘤細(xì)胞的機(jī)制可能與細(xì)胞核內(nèi)蛋白PCNA相關(guān)[28]。

4.3 針灸有助于減少自由基和加強(qiáng)機(jī)體的抗氧化功能

自由基指游離存在，帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子[29]，自由基在機(jī)體代謝過(guò)程中通過(guò)氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生，機(jī)體自由基生成過(guò)多，或者清除下降時(shí)，過(guò)多的自由基通過(guò)誘發(fā)生物膜內(nèi)不飽和脂肪酸過(guò)氧化，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)，在機(jī)體的酶促反應(yīng)過(guò)程中導(dǎo)致體內(nèi)生物膜的變性及生物蛋白的變性，導(dǎo)致腫瘤等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。施茵[30]試驗(yàn)表明針灸能提高荷瘤小鼠的紅細(xì)胞超氧化物歧化酶（SOD）活性，進(jìn)而增強(qiáng)集體的抗瘤能力。

5 小結(jié)

針灸抗腫瘤機(jī)制的研究主要是在針灸改善免疫功能，針灸拮抗腫瘤的基因突變，針灸加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，針灸延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等方面。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)，細(xì)胞學(xué)，基因組學(xué)等學(xué)科和現(xiàn)代技術(shù)手段的發(fā)展，針灸抗腫瘤的機(jī)制研究不斷出現(xiàn)新思路。針灸抗腫瘤的機(jī)制研究也從免疫調(diào)節(jié)機(jī)制逐步涉及到細(xì)胞和基因水平。目前的實(shí)驗(yàn)研究依然存在很多不足，從檢索的文獻(xiàn)來(lái)看，大部分的機(jī)制研究仍然集中在免疫功能的機(jī)制研究，細(xì)胞水平，分子水平，基因水平雖有涉及，但是研究較少且不深入，而且實(shí)驗(yàn)依然以針灸對(duì)腫瘤的量效研究為主，很少有對(duì)腫瘤內(nèi)在機(jī)制、通路的探討與研究。在針灸治療腫瘤的選穴上缺乏規(guī)范性，選穴多以臨床經(jīng)驗(yàn)或提高機(jī)體免疫的穴位，即為提高人體正氣的穴位為主，較少考慮整體臟腑辨證取穴。因此，在今后的研究中，應(yīng)多從信號(hào)通路等方面，利用現(xiàn)代生物學(xué)及科學(xué)技術(shù)，更深層次地探討針灸對(duì)腫瘤的效應(yīng)機(jī)制，以便更好地為臨床治療提供理論基礎(chǔ)和系統(tǒng)而規(guī)范的治療方案。

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（2018-05-05收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）