光動力療法在頭頸部惡性腫瘤中的應(yīng)用

李艷陽，何華蓉，張夢藍，李黎波

南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中西結(jié)合腫瘤中心，廣東 廣州 510310

光動力療法（PDT）是一種基于光敏劑、光照等前提條件，對病灶細胞具有殺傷作用的治療手段，能有效治療某些疾病、改善患者預(yù)后。尤其對于腫瘤患者而言，PDT的出現(xiàn)可能為治療帶來意想不到的效果［1］。相比于傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放射治療等惡性腫瘤治療手段，PDT具有靶向性強、創(chuàng)傷小、毒副作用弱、可在同一部位重復(fù)多次等特點，能保存重要器官功能及美容［2］。聯(lián)合運用PDT、手術(shù)、化療和放療，可以起到顯著的協(xié)同效應(yīng)，PDT可以在化療、放射治療或手術(shù)前后使用［2］。目前，頭頸部惡性腫瘤主要治療方式是放療及化療，皮膚黏膜損傷及胃腸道反應(yīng)較大，而PDT治療體表腫瘤治療效果更佳，臨床上PDT治療頭頸部惡性腫瘤日益增多，治療效果滿意，且較放療更好地保存重要器官功能及達到美容效果。本文就PDT在頭頸部惡性腫瘤治療中的研究進展做一綜述。

1 PDT的作用機制

PDT是指特定波長的光照射在一定的光敏劑后產(chǎn)生的系列化學(xué)、物理、生物等反應(yīng)，以診斷和治療腫瘤的一種方法［3］。先往患者體內(nèi)注射光敏劑，一段時間后，光敏劑會特異性地匯聚在腫瘤組織，再予以特定波長的光照照射腫瘤組織，使光敏物質(zhì)與光照發(fā)生光動力作用，從而使腫瘤組織凋亡或壞死。卟啉、氯、菌綠和酞菁等具有適當功能化的四吡咯結(jié)構(gòu)光敏劑已被廣泛研究與應(yīng)用，其他分子結(jié)構(gòu)包括合成染料類如吩噻嗪、squaraine和BODIPY、過渡金屬配合物，天然產(chǎn)物如金絲桃素、核黃素和姜黃素等亦在研究與應(yīng)用中［4］。研究表明，PDT殺傷腫瘤細胞的可能機制有：惡性腫瘤及某些癌前病變比正常組織攝取、存留更多光敏劑，激光照射病變部位，病變組織中光敏劑受激發(fā)，周圍氧分子生成強活性單態(tài)氧，產(chǎn)生細胞毒性作用而引起細胞損傷，細胞器如線粒體、溶酶體及遺傳基因等受損，進而引發(fā)細胞凋亡或壞死；可引起毛細血管內(nèi)皮損傷和血管栓塞，病變組織局部微循環(huán)障礙，進而導(dǎo)致病變組織缺血性壞死；還可調(diào)節(jié)機體腫瘤免疫［5］。

2 PDT在頭頸部腫瘤的臨床應(yīng)用

2.1 鼻咽癌及鼻竇癌

鼻咽癌是我國南方較常見的惡性腫瘤，好發(fā)部位是咽隱窩，常見的病理分型為鱗癌、腺癌，我國以鱗癌多見。由于鼻咽癌解剖位置復(fù)雜，部位深，周圍神經(jīng)血管豐富，手術(shù)風(fēng)險較大。目前首選的治療方式是放射治療，但放療對晚期鼻咽癌療效較差且復(fù)發(fā)率高。鼻咽癌的化療全身毒副作用較大。PDT可穿透組織，特異性地作用于腫瘤細胞，對周圍組織及神經(jīng)血管損傷較小，可較好地保留器官功能及容貌。已有學(xué)者對PDT早期鼻咽癌展開研究。Kulapaditharom等［6］對13例接受PDT的鼻咽癌病例展開研究，結(jié)果表明PDT能夠有效控制T1～T2期鼻咽癌，聯(lián)合PDT和化療能延長進展期T3～T4期腫瘤患者2年生存時間。

對于晚期鼻咽癌，PDT是一種可行的姑息性治療方法，對于保留器官功能和容貌具有滿意的效果。有研究觀察了21例深度小于10 mm（化療）放療后局部復(fù)發(fā)或殘留鼻咽癌患者［7］，2年局部控制率為75%，無進展生存率為49%，總生存率為65%；研究結(jié)束時，9名患者（43%）無任何疾病跡象，臨床狀況良好（ECOG評分0），未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。作者認為PDT治療深度小于10mm的局部鼻咽癌是有效的，尤其在放療和手術(shù)受到限制的部位，PDT是一種很好的替代治療方法。另外，Nyst等［8］研究22例PDT治療的頑固性/復(fù)發(fā)性鼻咽癌病例后也得出類似結(jié)論，認為PDT等待時間及治療過程短，在門診局麻下即可進行，是一種合適的、有吸引力的治療方式。Caesar等［9］對6例接受PDT姑息治療的頑固性/復(fù)發(fā)性鼻咽癌病例展開研究，認為PDT是一種非侵入性、簡單易操作的治療方法，可早期治療姑息性/復(fù)發(fā)性鼻咽癌，但不適合作為常規(guī)治療方案。PDT治療早晚期鼻咽癌效果滿意，不良反應(yīng)小，是一種值得考慮的治療手段。

除鼻咽癌外，鼻竇惡性腫瘤好發(fā)的位置解剖結(jié)構(gòu)也比較復(fù)雜，在一定程度上限制了治療方式選擇。Succo等［10］觀察了15例PDT輔助手術(shù)治療復(fù)發(fā)性鼻竇惡性腫瘤病例，包括鱗狀細胞癌（n=8）、腺癌（n=3）、未分化癌（n=2）、腺樣囊性癌（n=1）和放療誘導(dǎo)肉瘤（n=1），發(fā)現(xiàn)5例患者完全緩解，所有患者均無腦脊液漏、腦膜炎、大出血或視力下降等并發(fā)癥。因此，PDT復(fù)發(fā)性鼻竇腫瘤亦是相對安全的。

2.2 喉癌

喉癌是頭頸部較常見的惡性腫瘤，最常見為鱗狀細胞癌，北方地區(qū)較江浙地帶發(fā)病率高［11］，男性較女性多見。手術(shù)治療能夠?qū)⒛[瘤清除徹底，但有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生可能性。放療的優(yōu)勢在于其無需氣管切開，喉結(jié)構(gòu)完整保留，治療效果明顯，但術(shù)后出現(xiàn)放射性治療并發(fā)癥的幾率大［12］。在某些CO2激光難以到達的特定解剖位置，PDT治療早期復(fù)發(fā)性病變具有理論優(yōu)勢［13］，是近年來早期喉癌的一種新興治療方法［14］。有研究分析了45例PDT早期聲門型喉癌病例［12］，喉功能改善有效率64.44%（29/45），并發(fā)癥發(fā)生率6.67%（3/45）。常建玉等［15］研究了120例早期聲門型喉癌病例，其中聯(lián)合PDT與小劑量化療40例，PDT后，患者2年生存率為87.5%，4年生存率為75.0%。另外，Peng等［16］收治了202例經(jīng)病理證實的Tis-T2N0M0期聲門喉鱗癌，其中接受PDT30例，結(jié)果顯示PDT后3年及5年總生存率均為89.3%，喉保留率86.7%。李黎波等［17］通過研究10例均經(jīng)病理確診為喉磷癌病例，發(fā)現(xiàn)PDT總有效率達90%，聲帶癌的完全緩解率為75%，認為PDT喉癌患者耐受好，可保存早中期聲帶癌患者言語功能及達到臨床根治，也可顯著改善晚期喉癌病患的生活質(zhì)量。PDT能治愈聲門癌前病變及早期聲門喉癌（包括Tis、T1及T2期病變），且能夠保留正常組織［18］。

對于晚期喉癌，PDT被普遍認為是一種良好的姑息性治療手段。認為PDT副作用小、正常組織損害少，喉功能保存完全，生活質(zhì)量較高，尤其適合高齡或存在手術(shù)禁忌的患者［19］。認為隨著喉癌開放性手術(shù)的減少，PDT將會作為喉癌尤其是聲門癌治療的一個新方式［20］。這些結(jié)果都顯示PDT能夠有效治療喉癌，且耐受性好，是一種值得考慮的喉癌治療手段。

2.3 口腔癌

PDT和手術(shù)的局部控制率及復(fù)發(fā)率相似，PDT在治療局部癌變、手術(shù)治療后或放射治療后表面復(fù)發(fā)的患者中具有重要的價值，對于再次手術(shù)或再照射會有不可接受的危險性的患者，PDT也有望成為其術(shù)后輔助療法［21］。

Ikeda等［22］研究了8例PDT無轉(zhuǎn)移的口腔鱗狀細胞癌病例后認為PDT是治療口腔鱗狀細胞癌的有效方法。Toratani等［23］通過對34例PDT治療后的口腔淺表鱗狀細胞癌分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6月30例（88.2%）患者完全緩解，5年總生存率為76.5%，藥品不良反應(yīng)有曬傷和肺泡骨的螯合形成，未見實驗室值異?；蛉聿l(fā)癥。因此，PDT治療淺表性口腔癌效果好，不良反應(yīng)小，是一種治療淺表惡性腫瘤非常有效的手段，有助于組織保持良好的功能及形態(tài)。

此外，唇鱗狀細胞癌好發(fā)部位獨特，擴大切除或放療可能會導(dǎo)致形態(tài)學(xué)及功能缺陷。PDT唇癌不僅療效好，且保存了器官功能形態(tài)。Wang等［24］觀察5例術(shù)后聯(lián)合局部PDT切除唇部增生和潰瘍性鱗狀細胞癌病例，1年隨訪發(fā)現(xiàn)唇鱗狀細胞癌消失，無唇形態(tài)損害、并發(fā)癥或復(fù)發(fā)，表明手術(shù)聯(lián)合局部PDT可以減少腫瘤切除體積，對特殊部位腫瘤的治療有積極作用。有研究回顧分析了15例PDTⅠ期或Ⅱ期原發(fā)性唇癌的臨床資料，也得出類似結(jié)論［25］。主要觀察指標為無病生存，次要的觀察指標是治療后的功能和美學(xué)結(jié)果。經(jīng)過14月～11年的隨訪，75%的唇癌最終完全緩解。PDT治療Ⅰ期和Ⅱ期唇癌的無病生存率可與手術(shù)或放療相媲美，且具有顯著的美學(xué)功效。

除了唇部腫瘤需切除完全且盡量保存外觀形態(tài)外，舌基底癌的治療一直是頭頸部腫瘤治療的一大挑戰(zhàn)。一項前瞻性研究評價了間質(zhì)PDT 21例晚期/復(fù)發(fā)性舌基底癌患者的效果，發(fā)現(xiàn)11例呼吸困難患者中有9例呼吸功能改善，21例吞咽功能障礙患者中有19例吞咽功能改善，13例語言障礙患者中有11例語言能力改善。超一半患者治療“反應(yīng)良好”，約1/3患者“反應(yīng)中等”。即對于晚期/復(fù)發(fā)性舌基底癌，PDT是一種成功的姑息治療手段［26］。

另有一項PDT治療29例頭頸部淺表病變?nèi)绺呒墑e異型增生、原位癌和微侵襲癌的一期臨床試驗，大多數(shù)（n=18）有舌或口底病變。對26例患者測量了病灶StO2和tHb，發(fā)現(xiàn)所有患者24月局部對照為57.5%，表明對靶病變的生理特性進行測量，可以確定哪些患者最有可能受益于PDT，這為優(yōu)化光傳輸提供了機會，患者將最受益于PDT［27］。

2.4 面部皮膚惡性腫瘤

皮膚基底細胞癌是最常見的非黑素瘤皮膚癌，約占人類皮膚癌的80%，65歲以上老年人發(fā)病率最高。PDT最早用于皮膚癌的治療。既往研究顯示，某82歲基底細胞癌男性患者的腫瘤尺寸為0.5 cm×1.5 cm，存在于右下頜角區(qū)域13年；PDT術(shù)后12月隨訪沒有局部復(fù)發(fā)，結(jié)果表明PDT是一種非常有用的、獨立的治療表面型基底細胞癌的方法［28］。Jerjes等［29］對148例接受了PDT的基底細胞癌患者進行了回顧分析也得出類似結(jié)論，認為PDT治療基底細胞癌療效顯著，發(fā)病率和毀容率明顯降低。該技術(shù)操作簡單，一般可在門診進行，患者對其接受程度很高。

口服vismodegib（一種具有選擇性Hedgehog信號通路的新型口服類藥物）治療和PDT是治療基底細胞癌的非侵入性治療方法，對于廣泛的基底細胞癌患者和不適合手術(shù)治療的患者具有實用價值。學(xué)者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用PDT-vismodegib，患者具有良好的耐受性，不留手術(shù)瘢痕，色素沉著也較少，是治療多發(fā)性基底細胞癌安全、有效的方法［30］。

3 展望

綜上所述，同手術(shù)、放療、化療相比，PDT不僅具有創(chuàng)傷小、毒性小、特異性高、靶向性好、消滅隱性癌病灶等特點，在保護容貌及重要器官功能、姑息治療等方面具有獨特的優(yōu)勢。其作為一種新型的惡性腫瘤治療方法，對早期病變局限的惡性腫瘤可達到局部根治的目標,也可顯著提高晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量［31］。但是，PDT也存在穿透性較差的問題，治療期1月內(nèi)須避免日光或日光燈照射，以免發(fā)生日光性皮炎［32］，注射部位也可能產(chǎn)生炎癥，甚至藥物過敏反應(yīng)［3］。

PDT是頭頸部腫瘤的有效治療手段，是一種值得深入研究的治療方式，但迄今仍缺乏大量臨床科學(xué)研究及文獻報道［33］。目前，納米醫(yī)學(xué)為癌癥的診斷和治療提供了廣闊的前景，納米顆粒可通過靶向磁性納米顆粒的研發(fā)，提高光動力療效［34］。針對PDT的限制因素，今后仍須加強研究的方向有：提高光敏劑的體內(nèi)穩(wěn)定性、靶向性及光動力效應(yīng)，進一步降低光毒性；探索價格更低、性能更優(yōu)的新型光敏劑及PDT光源；進一步提高PDT技術(shù)，以達到更好的保存器官功能及美容效果；改善腫瘤內(nèi)的乏氧環(huán)境，保證對活性氧分布與產(chǎn)量的精確監(jiān)測和分析；進一步探索PDT聯(lián)合其他方法治療惡性腫瘤的可能性。