活血化瘀類中藥治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

陳宇航，蘭江純，張曉宇，閆麗文，鄭慧敏，何珊

(山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病理特征主要為 Tau 蛋白的過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，NFT)和β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉淀形成的老年斑(senile plaque，SP)。其常見的臨床癥狀為記憶功能減退、認(rèn)知功能障礙及人格改變等。AD 既增加了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也影響了患者的生存質(zhì)量。隨著老齡化社會的到來，對人類健康的威脅引起了人們的極大關(guān)注[1]。目前，AD 的發(fā)病機制尚未明確，但可能與自由基損傷、神經(jīng)元凋亡、腦內(nèi)炎癥、中樞膽堿能功能障礙等多種因素有關(guān)[2]。

1 AD的發(fā)病機制

Aβ是由淀粉樣前體蛋白在體內(nèi)代謝生成，具有 39～43 個氨基酸殘基，其與 AD 的形成密切相關(guān)。當(dāng)Aβ 生成和清除失衡時，會引起 Aβ 異常沉積，導(dǎo)致 SP及炎癥反應(yīng)進(jìn)而啟動氧化應(yīng)激、神經(jīng)元的損傷和凋亡等級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致 AD 相關(guān)的神經(jīng)元凋亡和突觸衰竭[3-5]。

此外Tau蛋白的高度磷酸化也與AD的形成有著密切的關(guān)系，高度磷酸化的Tau蛋白會導(dǎo)致神經(jīng)纖維的微管穩(wěn)定性降低，進(jìn)而影響神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)微管解聚，影響神經(jīng)細(xì)胞的正常生理活性，導(dǎo)致出現(xiàn)一系列的神經(jīng)元異常的現(xiàn)象。Tau蛋白的磷酸基增多也是造成NFT形成的主要原因，而NFT對神經(jīng)細(xì)胞具有一定的毒性作用，從而引起一系列的病變。

此外，關(guān)于AD的發(fā)病機制還有膽堿能假說、胰島素抵抗假說及神經(jīng)血管學(xué)說等?，F(xiàn)代各種理論的以及假說的提出對AD的治療機理以及作用范圍起到了一定的作用，但是上述理論只能從片面的觀點解釋AD的產(chǎn)生原因，并沒有從整體觀念來探尋AD的防治方法。中醫(yī)講究整體觀念以及辨證論治，從而有利于從人體整體來把握AD的產(chǎn)生原因，并通過治療整體的方式來緩解治療AD。

2 活血化瘀法在治療AD方面的理論基礎(chǔ)

中醫(yī)關(guān)于 AD 的相關(guān)論述大多見于“神呆”“呆證”“善忘”“郁證”“不慧”等病證范疇中。中醫(yī)理論認(rèn)為AD 是一種全身性疾病，病位在腦，與心、肝、脾、肺、腎功能失常有關(guān)，其疾病證候特征以虛為本，以實為標(biāo)，本虛在于腎精不足，髓海虧虛；標(biāo)實在于痰濁瘀血閉阻腦絡(luò)，臨床多見虛實夾雜證[6]。其發(fā)生是一個慢性的病理生理過程，不是某單一因素所導(dǎo)致的單一臟器病變，而是由年邁體虛，久病耗損，而致氣、血、痰、郁、瘀等病邪為患交互作用所致。

在AD的整個過程中，腎虛髓減，血瘀，痰凝相互夾雜、互相影響,共同推動著AD的發(fā)生和發(fā)展。痰瘀在體，會影響血液的狀態(tài),影響血液正常運行而致血瘀；血瘀的存在又影響津液的輸布而令痰生。二者相互影響，最終導(dǎo)致上擾神明，使清臺受損表現(xiàn)出癡呆的癥狀。

現(xiàn)階段中醫(yī)對AD的防治主要在于補脾腎之虛，活血以逐瘀。由于老年人臟腑功能退化，易出現(xiàn)虛癥，肝腎陰虛則陽亢，脾虛則痰飲內(nèi)停，體內(nèi)運化失常則影響血液的運行，瘀濕上行，進(jìn)而影響腦部神明，髓海不能及時充盈，導(dǎo)致各種病癥發(fā)作。

魏山寅等[7]總結(jié)歸納了AD的組方藥物的類別分布情況，發(fā)現(xiàn)在126味治療AD的組方藥物中，活血化瘀類中藥一共使用了15味，174次，使用頻率為13.6%，其用量為第二多，常與補腎益精[8]、益氣養(yǎng)血、化痰開竅等藥物一起使用從而達(dá)到更好地治療效果,說明活血化瘀類中藥在治療AD的藥物中其起到重要作用。現(xiàn)對臨床和實驗研究中對AD表現(xiàn)出干預(yù)作用的活血化瘀中藥進(jìn)行介紹。

3 活血化瘀類中藥對治療AD起到的作用

3.1 單味中藥及單體

3.1.1 丹參 丹參是中國傳統(tǒng)藥物，最早記載于《神農(nóng)佰草集》，主要用于活血化瘀、清心除煩、通經(jīng)止痛等。丹參的主要有效成分有丹參酮類、丹酚酸類以及甾醇類、三萜類等其他成分。丹參酮ⅡA在防治AD方面有不錯的效果。研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以抑制Aβ的形成與沉積，抑制Tau蛋白過磷酸化反應(yīng)[9]。丹參酮ⅡA還具有明顯的抗炎癥作用、抗氧化應(yīng)激作用從而保護(hù)神經(jīng)元。丹參的多種提取物也都具有一定膽堿酯酶抑制作用[10]?？梢云诖⒃谂R床AD治療中有好的應(yīng)用前景。

3.1.2 銀杏葉 銀杏葉提取物(Ginkgobilobaextraction，GBE)是指從銀杏葉中提取出來的具有特殊藥理活性的混合物，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效。GBE的主要活性成分[11]為黃酮類，其可降低Aβ毒性保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，提高兩種特殊酶在清除氧自由基時的活性，提高記憶認(rèn)知能力，達(dá)到抗AD的效果。同時，GBE中的萜酯類(包括白果內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯)具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)的作用。此外，其中的有機酸類和長鏈醇及微量元素，亦可以減輕神經(jīng)細(xì)胞的損傷，擴(kuò)張血管改善循環(huán)。

GBE對AD的作用機制[12]有：減少Aβ的生成和沉積，抑制其神經(jīng)毒性；提高乙酰膽堿水平，抗氧化保護(hù)線粒體，保護(hù)血腦屏障，減少神經(jīng)元凋亡，抗凋亡與促分化作用，抗炎作用，減少Tau蛋白的過磷酸化，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)定，拮抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體。此外，徐英妹等[13]通過實驗發(fā)現(xiàn)AD患者通過銀杏葉提取物與多奈哌齊的共同治療，提高了治療效果，且不容易產(chǎn)生并發(fā)癥，安全性更高。

3.1.3 三七 被李時珍成為“金不換”的三七具有活血化瘀，消腫定痛的功效。三七的主要有效成分為三七總皂苷。三七常用于跌打損傷和各類內(nèi)外出血癥，可抗血栓形成，保護(hù)血管細(xì)胞，促進(jìn)微循環(huán)，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。李愛東等[14]的實驗顯示三七總皂苷通過上調(diào)去整合素-金屬酶表達(dá)，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體，減少Tau蛋白的過磷酸化，從而清除自由基，并明顯抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時，三七皂苷可以有效降低Aβ的毒性作用從而更好地保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡從而達(dá)到增強AD實驗動物的學(xué)習(xí)與記憶能力。此外還有大量的實驗研究表明淫羊藿與三七常作為補腎活血法的君臣藥[15]。三七與淫羊藿配伍使用，能夠有效抑制Aβ的沉積，減少Tau蛋白的過磷酸化。同時淫羊藿與三七及其有效成分可以改善AD患者的膽堿神經(jīng)功能，還可以拮抗AD患者的氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)元凋亡，同時抑制AD炎癥反應(yīng)，改善AD的突觸的可塑性損傷。

3.1.4 紅花 紅花有活血通經(jīng)，去瘀止痛的功效。實驗結(jié)果證明[16-17]，紅花中的紅花黃色素(SY)可以通過細(xì)胞激活和炎癥信號通路減輕β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙。SY能增強癡呆大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，降低空間學(xué)習(xí)記憶的含量iNOS、IL-1β、IL-6和TNF-α抑制膠質(zhì)細(xì)胞的激活。此外，SY處理抑制M1的釋放促炎細(xì)胞因子(iNOS和CD86)，增加arginase-1、CD206和ym1的表達(dá)從而降低模型大鼠炎癥反應(yīng)。同時，免疫組織化學(xué)染色顯示，SY處理效果顯著下調(diào)APP/PS1小鼠Aβ1-42沉積及膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)水平。生化結(jié)果表明，SY處理降低了小鼠海馬皮質(zhì)中可溶性和不溶性Aβ1-42和可溶性Aβ1-APP/PS1-42水平。此外，SY處理降低了Aβ生成相關(guān)的蛋白，以及清除相關(guān)增加APP/PS1小鼠大腦中Aβ表達(dá)的酶。這些結(jié)果表明，SY是一種很有前途的治療AD的方法。

3.1.5 紅景天 紅景天具有益氣活血通脈的效果。多次細(xì)胞實驗結(jié)果證明[18]，紅景天是一種具有較強抗衰老作用和抗氧化作用的天然藥物。紅景天成分復(fù)雜，其中含多種二萜類成分、黃酮苷等。紅景天中的各種有效成分可以通過提高某些關(guān)鍵酶的活性從而清除體內(nèi)的高活性自由基，減輕真核細(xì)胞中DNA的氧化損傷，從而達(dá)到抗衰老的作用。楊德森等[19]研究紅景天苷這一有效成分對AD大鼠的影響，觀察其對實驗大鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力和大鼠腦內(nèi)的Aβ含量等各方面的影響。結(jié)果表明紅景天苷能顯著提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，大劑量可以改善Aβ所導(dǎo)致的記憶力障礙；降低海馬和血清中的Aβ含量，減少海馬的損傷和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕Aβ的毒性作用。秦麗紅等[20]的大鼠實驗結(jié)果表明，在使用紅景天后，AD大鼠大腦海馬組織中的MAPKs陽性神經(jīng)元和蛋白明顯減少，大鼠的認(rèn)知和記憶功能得到改善。簡言之，紅景天具有抗衰老抗氧化的功能，有效降低Aβ的沉積，而且毒副作用小。此外，紅景天可配合多奈哌齊聯(lián)用[11]，增強免疫力，抗缺氧，改善心腦血管供血，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，增強記憶學(xué)習(xí)能力。

3.1.6 川芎 川芎常用于活血行氣，祛風(fēng)止痛，活血祛瘀作用廣泛，適宜瘀血阻滯各種病癥;可治頭風(fēng)頭痛、風(fēng)濕痹痛等癥。昔人謂川芎為血中之氣藥，殆言其寓辛散、解郁、通達(dá)、止痛等功能。張春等[21]通過小鼠實驗觀察，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可明顯改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,增強海馬chAT活性(P<0.01)和AchE活性(P<0.05),上調(diào)M受體數(shù)目(P<0.005)。證明川芎嗪可明顯提高模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,改善海馬膽堿能系統(tǒng)功能。劉長安等[22]對阿爾茨海默病大鼠的實驗表明，川芎嗪通過對阿爾茨海默病大鼠海馬神經(jīng)元RAGE-ERK1/2-p38-NF-κB信號通路的下調(diào)作用,有效抑制神經(jīng)元活性氧生成,降低Aβ的神經(jīng)毒性,改善阿爾茨海默病大鼠腦組織炎性,進(jìn)而發(fā)揮其抗阿爾茨海默病及神經(jīng)保護(hù)作用。

3.1.7 山楂 山楂是活血化痰，健脾開胃，消食化滯的良藥，對胸膈痞滿、疝氣、血瘀、閉經(jīng)等癥有很好的療效?，F(xiàn)代藥理研究表明[23]，山楂具有改善神經(jīng)行為和改善認(rèn)知障礙的作用，是一種潛在的用于AD的治療策略。據(jù)報道[24]，木脂素可能抑制體內(nèi)Aβ的積累，減少腦Aβ的積累。實驗表明[25]，山楂種子中分離得到7種木脂素，其中一種為新木脂素(木酚素)，以及6種已知化合物。通過THT結(jié)合檢測抑制作用自誘導(dǎo)的Aβ聚集活性。以及木脂素與Aβ1-42的結(jié)合作用通過分子對接進(jìn)行研究。根據(jù)結(jié)果，化合物5和6表現(xiàn)出較強的抑制活性，MolDock評分高于姜黃素。這些木脂素可能是治療阿爾茨海默病的較有前景的化合物。

3.1.8 葛根 中藥葛根可以通經(jīng)活絡(luò)，具有降血壓、降血脂、降血糖的功效，可以用于治療冠心病等疾病，其主要活性成分為葛根素。龐廣福等[26]通過大鼠實驗觀察，發(fā)現(xiàn)葛根素與烏圓補血口服液共同使用可使實驗AD大鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力有顯著的上升，AD癥狀減弱。小劑量的葛根素即可使AD患者的病情緩解。而且小劑量的使用可以有效地減弱在葛根素治療時的產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)。馬冬雪等[27]進(jìn)行的小鼠實驗證明淫羊藿、黃芪、葛根的有效成分組方可以通過減少AD小鼠模型腦鐵超載從而保護(hù)神經(jīng)元。

3.1.9 溫郁金 溫郁金是具有活血止痛、行氣解郁等功效。齊越等[28]的研究報告顯示，溫郁金揮發(fā)油可以減輕神經(jīng)元的損傷，從而使AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶的能力有所改善。與此同時研究發(fā)現(xiàn)溫郁金水提物可以保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)組織，防止細(xì)胞紊亂和水腫等問題[29]。

3.1.10 姜黃 姜黃可以破血行氣，通經(jīng)止痛。姜黃素是姜黃的主要成分。將外泌體設(shè)計成為能夠?qū)ｉT攜帶姜黃素的特殊載體，可以通過防止神經(jīng)元死亡、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，從而減輕AD患者的病癥[30]。孫冬梅[31]的實驗結(jié)果顯示姜黃素明顯地提高了AD小鼠的空間記憶和空間學(xué)習(xí)方面的能力。研究顯示[32]姜黃素能夠清除自由基，與此同時它同樣可以有效地抑制Aβ的神經(jīng)毒性，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，達(dá)到提高學(xué)習(xí)記憶能力的目的。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 復(fù)方丹參片 復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片等中藥制成。張為等[33]探討了復(fù)方丹參片和多奈哌齊同時使用在治療AD時所產(chǎn)生的治療效果及其作用方式。在實驗過程中，對實驗中AD患者的血清檢測及不良反應(yīng)進(jìn)行檢測，同時對他們的心理狀態(tài)和認(rèn)知能力等各個方面進(jìn)行仔細(xì)的觀察和詳細(xì)的記錄。分析數(shù)據(jù)結(jié)果，與單純使用多奈哌齊治療，復(fù)方丹參片聯(lián)合使用可以更有效拮抗AD所致的EAAs毒性，從而起到防治AD 的作用。

3.2.2 通絡(luò)救腦口服液 通絡(luò)救腦復(fù)方由三七、梔子配伍而成，已成功地對血管性癡呆患者進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗[34]。研究表明，通絡(luò)救腦口服液可以通過抑制海馬區(qū)腦組織RAGE 和 Aβ 的表達(dá)，以減輕 RAGE 和 Aβ 介導(dǎo)的神經(jīng)病理損傷作用[35]。通絡(luò)救腦復(fù)方對腦缺血后神經(jīng)元具有一定的保護(hù)作用，可以減輕炎癥因子對腦組織的級聯(lián)損傷，改善 AD 模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提高Aβ1-4損傷的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的活力。

3.2.3 補陽還五湯 補陽還五湯是清代名中醫(yī)王清任的活血祛瘀的方藥,此方具有補氣活血通絡(luò)作用。在改善心肌缺血、修復(fù)神經(jīng)損傷方面經(jīng)常使用，臨床用于治療腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病。董曉紅等[36]分離鑒定分析了補陽還五湯的化學(xué)成分包括黃芪甲苷、阿魏酸、芍藥苷、紅花黃色素和川穹嗪等。于修芳等[37]觀察補陽還五湯對AD治療的可能機制，可以得到結(jié)論：補陽還五湯能顯著降低AD小鼠海馬炎癥因子的表達(dá)，提高其學(xué)習(xí)能力。曲巖等[38]分析大鼠實驗發(fā)現(xiàn)補陽還五湯中有效成分可以抑制Aβ生成，黃芪甲苷對AD細(xì)胞模型抑制效果最為顯著。補陽還五湯防治AD的作用機制[39]有：減少Aβ的形成及沉積，抑制炎癥因子降低炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)元凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝。

3.2.4 黃芪三仙湯 黃芪三仙湯有補腎益氣、活血通絡(luò)的功效。AD患者腦內(nèi)大都具有免疫炎癥反應(yīng)的現(xiàn)象，因此具有抗炎作用的藥物可以起到延緩和緩解AD病情的效果。周志昆等[40-41]進(jìn)行的實驗結(jié)果表明，黃芪三仙湯可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫功能，抑制Aβ導(dǎo)致的嚴(yán)重的免疫炎癥反應(yīng)。

3.2.5 天芪益智顆粒 天芪益智顆粒由紅芪和紅景天組成，以益氣活血法為組方原則，具有益氣解毒、益智醒 腦之功效。藥理學(xué)研究表明，紅芪水提物具有抗炎、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞損傷、抗衰老等作用[42]。藥理學(xué)研究表明，紅景天具有抗自由基損傷、 延緩衰老、調(diào)節(jié)神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等作用，其機制與抑制老年小鼠腦內(nèi)單胺氧化酶 B 活性和增加腦內(nèi)中樞 神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 和多巴胺含量有關(guān)[43]。相關(guān)研究表明[44]，天芪益智顆粒能夠改善快速老化小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，其機制可能與調(diào)節(jié)腦組織內(nèi)中樞神經(jīng)遞質(zhì) NE 和 5-HT 的含量相關(guān)。

4 關(guān)于利用活血化瘀藥預(yù)防AD的展望

未來醫(yī)療衛(wèi)生的發(fā)展重心逐漸偏向于以預(yù)防為主，治療為輔的方向，AD的發(fā)作具有一個緩慢的發(fā)病過程，可以通過借助中醫(yī)藥治療的理論來預(yù)防AD的出現(xiàn)，借助活血化瘀藥物來增加自身的免疫性以及降濕化濁，增強氣血在體內(nèi)的作用，同時通利水道，防止?jié)耩龌?，從疾病的產(chǎn)生方面來預(yù)防AD。

最近的研究表明，化瘀中藥的作用與自噬密切相關(guān)，一些具有祛瘀/化濁作用的中藥可以增強自噬，清除Aβ及Tau，從而達(dá)到治療AD的效果。如益智化濁中藥遠(yuǎn)志的提取物可以誘導(dǎo)自噬作用增強，提高LC3-Ⅱ的水平，促進(jìn)細(xì)胞清除過多的Aβ，減少Aβ的分泌[45]；祛痰藥槲皮素可以誘發(fā)自噬，清除和抑制Tau蛋白的過度磷酸化，從而修復(fù)受損的中樞神經(jīng)，提高突觸可塑性，改善AD認(rèn)知功能[46]；散瘀化痰藥白藜蘆醇上調(diào)LC3-Ⅱ的表達(dá)，降低p62的表達(dá)從而誘導(dǎo)自噬，可能是其抗氧化、神經(jīng)保護(hù)作用及改善AD動物模型學(xué)習(xí)記憶能力的深層機制[47]。因此，以自噬通路為靶點對化瘀中藥進(jìn)行防治AD的研究，將為中醫(yī)藥治療AD及開發(fā)新型抗AD藥物提供新的思路?，F(xiàn)階段中醫(yī)藥對于AD的治療已經(jīng)初見成效，相信在將來中醫(yī)藥一定能在防治領(lǐng)域大展手腳。