新型冠狀病毒肺炎引起肝損傷的致病機(jī)制及病毒性肝炎肝硬化患者的防護(hù)策略

雷偲藝，彭 虹，羅新華

1 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科，貴陽(yáng) 550001；2 貴州省人民醫(yī)院 感染科，貴陽(yáng) 550001

2020年2月11日，國(guó)際病毒分類委員會(huì)將嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染人體后引起的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)[1-4]。隨著疫情的傳播，我國(guó)已將該病納入乙類傳染病，但按甲類傳染病標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行預(yù)防與控制[3]。截至2020年3月 6日21時(shí)，累計(jì)全球COVID-19確診病例超過(guò)10萬(wàn)例，我國(guó)確診病例數(shù)達(dá)8萬(wàn)余例，累計(jì)報(bào)告境外輸入確診病例60例，爆發(fā)至今我國(guó)治愈康復(fù)人數(shù)已遠(yuǎn)大于死亡人數(shù)，除湖北省外，多個(gè)省市已實(shí)現(xiàn)新增病例零增長(zhǎng)[5]，但目前國(guó)外確診病例數(shù)仍在上升，需提高對(duì)輸入性病例的防范。病毒性肝炎為肝硬化的主要病因，由于肝硬化患者肝臟微循環(huán)障礙、免疫功能紊亂等特點(diǎn)[6]，在疫情期間較普通人群有更高的感染風(fēng)險(xiǎn)。目前我國(guó)進(jìn)入防控的關(guān)鍵階段，在保質(zhì)保量做好疫情防控工作的同時(shí)如何科學(xué)、合理、有效地對(duì)肝病患者進(jìn)行指導(dǎo)、診治成為需要關(guān)注的問(wèn)題，故作此綜述。

1 SARS-CoV-2的特點(diǎn)

冠狀病毒廣泛存在于自然界，是一類具有囊膜的線性單股正鏈RNA病毒，與人及動(dòng)物呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多種疾病相關(guān)。具有很高的突變率和基因重組率，可以跨越物種障礙成為感染人類的病原體[7]。此次在武漢發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒以前尚未在人類中發(fā)現(xiàn)。SARS-CoV-2屬β冠狀病毒屬，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，遺傳序列基因特征與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoV-ZC45)同源性達(dá)85%以上[8]。SARS-CoV-2基因組存在兩種不同的譜系，分別稱之為“L”和“S”譜系，從武漢分離出的27種病毒中，有26種(96.3%)為L(zhǎng)型，只有1種(3.7%)為S型[9]。針對(duì)2種亞型的特性，目前尚待進(jìn)一步研究。SARS-CoV-2的傳染性強(qiáng)，可能通過(guò)呼吸道飛沫、密切接觸及高濃度氣溶膠傳播，對(duì)紫外線和熱敏感，75%乙醇、含氯消毒劑、過(guò)氧乙酸、氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒[3]。

2 COVID-19引起肝損傷的致病機(jī)制

2.1 直接損害 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting en-zyme 2，ACE2)是一種金屬蛋白酶，廣泛表達(dá)于肺、胃、脾、腸、骨髓、腎臟、肝臟以及大腦中[10-11]，不僅在肺上皮細(xì)胞、食管上皮細(xì)胞和復(fù)層上皮細(xì)胞中有高表達(dá)，而且在回腸和結(jié)腸吸收性腸上皮細(xì)胞中也有高表達(dá)，提示消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)是SARS-CoV-2感染的潛在途徑[12]。在早年非典型肺炎的臨床治療中，發(fā)現(xiàn)較多病例出現(xiàn)不同程度肝臟受損。病理檢查提示輕度非特異性炎癥, 多無(wú)肝炎典型的臨床表現(xiàn)，SARS可能直接損傷肝臟[13]。SARS-CoV-2感染的關(guān)鍵是侵入宿主細(xì)胞，有研究[14]以SARS-CoV受體結(jié)合域?yàn)槟０?，?duì)SARS-CoV-2受體結(jié)合域進(jìn)行三維建模，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2受體結(jié)合域的外部子域接近于SARS-CoV受體，SARS-CoV-2可能與SARS-CoV一樣，通過(guò)人類ACE2介導(dǎo)的方式侵入細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[3]中的病理改變，肝臟出現(xiàn)肝細(xì)胞變形、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肝血竇充血，匯管區(qū)可見(jiàn)單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，由此可推測(cè)SARS-CoV-2可能直接引起肝損傷。

2.2 膽管損傷后繼發(fā)肝損傷 膽管作為肝臟內(nèi)主要管道之一，其細(xì)胞占肝臟細(xì)胞總數(shù)的3%左右，負(fù)責(zé)將膽汁傳輸至膽囊及腸道[15]。膽管細(xì)胞損傷后會(huì)直接造成相關(guān)膽管病變，繼而導(dǎo)致肝臟的損傷[16]。COVID-19很可能像SARS及中東呼吸綜合征病毒一樣，通過(guò)直接攻擊膽管而導(dǎo)致肝損傷，而且膽管還影響著肝臟的免疫功能，這又有可能為免疫系統(tǒng)抗擊肺炎帶來(lái)不利的影響[17]。肝來(lái)源的膽汁酸可激發(fā)巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)，也是導(dǎo)致炎性反應(yīng)風(fēng)暴的核心機(jī)制。因此，可推測(cè)COVID-19與ACE2陽(yáng)性膽管細(xì)胞結(jié)合可能引起膽汁淤積，進(jìn)一步激發(fā)炎性反應(yīng)，繼而造成肝損傷，甚至是細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)臟器衰竭。

2.3 藥物性肝損傷 藥物性肝臟炎性反應(yīng)可分為免疫性損傷與非免疫性損傷。當(dāng)藥物與體內(nèi)有效成分結(jié)合，形成具有抗原性的新成分時(shí)，可引起部分過(guò)敏反應(yīng)并導(dǎo)致免疫性損傷。當(dāng)機(jī)體攝入過(guò)量的藥物超過(guò)肝臟代謝能力或機(jī)體藥物代謝酶缺乏、酶活性較弱而引起的肝細(xì)胞損傷類型，則稱為非免疫性損傷?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第七版)》診治中包括“α-干擾素、利托那韋/洛匹那韋、利巴韋林、甲潑尼龍、血必凈、阿比多爾、蓮花清瘟”等藥物，據(jù)文獻(xiàn)[17-19]報(bào)道在COVID-19患者的治療中可能發(fā)生藥物性肝損傷，故更應(yīng)關(guān)注藥物性肝損傷的發(fā)生，謹(jǐn)慎用藥。

2.4 炎癥反應(yīng) 對(duì)于部分重型、危重型新冠患者，易啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，這可能與病毒激活了機(jī)體免疫系統(tǒng)，其發(fā)生及強(qiáng)度受到免疫系統(tǒng)復(fù)雜調(diào)控。T 淋巴細(xì)胞亞群在一定程度上能反映機(jī)體細(xì)胞免疫的狀態(tài)，研究[20]發(fā)現(xiàn)COVID-19患者外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量較正常人明顯減少。說(shuō)明機(jī)體免疫系統(tǒng)正在將感染細(xì)胞清除，同時(shí)T淋巴細(xì)胞也在不斷消耗，在此過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生大量炎癥因子、細(xì)胞壞死物，導(dǎo)致機(jī)體更多器官組織的嚴(yán)重?fù)p傷、壞死，包括心肌、腎臟、肝損傷。肝損傷時(shí)會(huì)引起機(jī)體合成功能下降，免疫球蛋白合成降低，從而會(huì)減弱機(jī)體的免疫功能。

2.5 缺血缺氧性肝損傷 由可逆性嚴(yán)重低血壓和低氧血癥導(dǎo)致肝小葉中央壞死稱為缺血性肝炎，而COVID-19患者以呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)，晚期可能會(huì)引起呼吸衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征等，持續(xù)的低氧狀態(tài)、休克可能會(huì)引起肝臟缺血缺氧，灌注不足，從而引起肝損傷。

3 病毒性肝炎肝硬化患者的特點(diǎn)

病毒性肝炎感染呈世界性流行，其中以HBV、HCV感染者居多，不同性別、年齡、種族人群均對(duì)HBV、HCV易感。目前我國(guó)慢性 HBV 感染者約7000萬(wàn)例，慢性HCV感染者預(yù)估約1000萬(wàn)例[21-22]。肝硬化自然史是從無(wú)癥狀的代償期過(guò)渡到失代償期，以出現(xiàn)明顯的臨床癥狀為標(biāo)志，最常見(jiàn)的是腹水、出血、腦病和黃疸[23]。為改善患者預(yù)后，提供長(zhǎng)期較健康的生存周期、提高生活質(zhì)量，慢性病毒性肝炎需要個(gè)體化的醫(yī)療策略。一方面，長(zhǎng)期規(guī)律服用抗病毒藥物對(duì)于慢性病毒性肝炎患者控制病毒的復(fù)制、延緩病情的發(fā)展尤為關(guān)鍵，服用周期及計(jì)量需根據(jù)患者肝功能狀況進(jìn)行劑量調(diào)整，同時(shí)需監(jiān)測(cè)患者肝功能變化、注意用藥之間的相互作用、避免藥物引起的不良事件發(fā)生。另一方面，由于肝臟功能受損，合成功能障礙，慢性病毒性肝炎患者長(zhǎng)期處于營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳、免疫力低下的疾病狀態(tài)，如何獲得更好的營(yíng)養(yǎng)支持，做好個(gè)人防護(hù)也是慢性病毒性肝炎患者的必修課。

4 肝硬化患者在疫情期間的防護(hù)

肝硬化患者由于肝功能受損、肝臟合成功能低下、營(yíng)養(yǎng)不良以及肝炎病毒的長(zhǎng)期慢性感染，可能出現(xiàn)免疫功能異常和多個(gè)部位多種病原體的感染[6]，以自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、呼吸道感染、腸道感染等為主，需要重點(diǎn)預(yù)防。在疫情期間，如何預(yù)防感染的出現(xiàn)，成為肝硬化患者診治防控過(guò)程中的工作重點(diǎn)。

4.1 營(yíng)養(yǎng)支持 由于肝臟合成功能障礙，肝硬化患者長(zhǎng)期處于基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)欠佳的狀態(tài)，在疫情期間抵御感染的能力下降，感染風(fēng)險(xiǎn)增加。可適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)，能量攝入建議30～35 kcal·kg-1·d-1，蛋白質(zhì)攝入建議1.2～1.5 g·kg-1·d-1，首選植物蛋白。合并肝性腦病患者在治療過(guò)程中可補(bǔ)充支鏈氨基酸，失代償期肝硬化或有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者可額外補(bǔ)充維生素及微量元素。同時(shí)建議少量多餐，避免長(zhǎng)時(shí)間饑餓狀態(tài)，以每日4～6餐為佳[24]。

4.2 合理用藥 慢性病毒性肝炎以乙型肝炎及丙型肝炎為主，由HBV引起肝硬化常首選強(qiáng)效低耐藥藥物治療，如恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋片，疫情期間應(yīng)注意不能擅自停藥。使用富馬酸替諾福韋酯患者需定期檢測(cè)腎功能。目前慢性HCV感染者的抗病毒治療已經(jīng)進(jìn)入直接抗病毒藥物(direct antiviral agent，DAA)的泛基因型時(shí)代。優(yōu)先推薦無(wú)干擾素的泛基因型方案，包括索磷布韋/維帕他韋、格卡瑞韋/哌侖他韋、索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋等。另外針對(duì)不同基因型有特異性治療方案，均需遵醫(yī)囑服藥。針對(duì)肝硬化失代償患者不推薦使用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的方案，在治療期間使用DAA 抗病毒不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極高，若情況允許需及時(shí)定期返院隨訪。目前有研究[25]發(fā)現(xiàn)，抗丙型肝炎的DAA：Sofosbuvir、Ribavirin和Remdisivir可用于對(duì)抗冠狀病毒的新菌株，但具體療效性及安全性有待進(jìn)一步研究。對(duì)于肝硬化患者可根據(jù)病情給予抗炎抗肝纖維化的治療。常用的抗炎保肝藥物有甘草酸制劑、雙環(huán)醇、腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等，常用的抗肝纖維化藥物包括安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等[26-27]。

4.3 合理就醫(yī) 肝硬化晚期患者可能存在多個(gè)并發(fā)癥，以腹水、消化道出血、肝性腦病等常見(jiàn)。若必須到醫(yī)院就診時(shí)，應(yīng)佩戴口罩及時(shí)就近選擇可滿足需求的、門(mén)診量較少的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，注意要避開(kāi)發(fā)熱門(mén)診、急診等科室，必須提前做好預(yù)約。若病情嚴(yán)重危及生命時(shí)可撥打就近醫(yī)院救護(hù)電話，救護(hù)車(chē)接入醫(yī)院就診，期間注意患者與陪護(hù)1∶1原則，避免人員過(guò)多。肝硬化患者長(zhǎng)期處于免疫力低下?tīng)顟B(tài)，容易并發(fā)感染，若自覺(jué)有發(fā)熱癥狀時(shí)要主動(dòng)測(cè)量體溫，若出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等可疑癥狀，應(yīng)立即就近就醫(yī)。肝肺綜合征作為肝硬化患者并發(fā)癥之一，臨床上以呼吸困難、低氧血癥等癥狀為主要表現(xiàn)，由慢性肝臟疾病引起廣泛的肺部血管擴(kuò)張、氧合功能障礙引起，需與重癥COVID-19患者的呼吸道臨床表現(xiàn)相鑒別。

4.4 特殊治療 針對(duì)晚期肝衰竭患者，可能會(huì)使用人工肝支持系統(tǒng)。其原理為暫時(shí)替代肝臟部分功能的體外支持系統(tǒng)，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件。血漿置換是臨床最常應(yīng)用的人工肝治療模式[28]，目前有研究[29]表明，血漿置換可對(duì)常規(guī)病變中的炎癥因子風(fēng)暴通過(guò)其血漿分離的相關(guān)裝置對(duì)含有大量毒性物質(zhì)的血漿進(jìn)行有效分離并棄去，同時(shí)補(bǔ)充等量異體新鮮血漿達(dá)到清除有害代謝產(chǎn)物、保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的目的。那么對(duì)于肝硬化晚期合并SARS-CoV-2感染的患者，或COVID-19繼發(fā)肝損傷的重癥患者來(lái)說(shuō)，血漿置換可以考慮納入治療方案。

4.5 合理隨訪 肝硬化患者與大多慢性系統(tǒng)性疾病患者類似，需按周期返院復(fù)查，根據(jù)復(fù)查情況制訂下一周期治療方案，特別是針對(duì)抗病毒治療的患者，及合并并發(fā)癥的患者。因?yàn)橐咔樵?，可能?huì)影響部分肝病患者的門(mén)診隨訪，疫情防控期間應(yīng)盡量滿足肝硬化患者個(gè)體化治療的目標(biāo)，科學(xué)制訂患者疫情期間的治療計(jì)劃，患者可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)門(mén)診、微信、電話等方式隨訪，在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整用藥方案，減少不必要的外出。

4.6 心理疏導(dǎo) 近年來(lái)，肝硬化患者的心理健康狀態(tài)也得到廣泛關(guān)注。由于長(zhǎng)期慢性疾病的影響，患者的生活質(zhì)量下降，致使患者表現(xiàn)出焦慮、抑郁的狀態(tài)，疫情期間的長(zhǎng)期居家隔離狀態(tài)也容易加重或誘發(fā)患者不良情緒，需要更好的為患者行相關(guān)心理疏導(dǎo)，減輕焦慮情緒、消除恐慌、保持心情舒暢，學(xué)習(xí)科學(xué)的防控知識(shí)，當(dāng)身體出現(xiàn)不適時(shí)，不要盲目與COVID-19聯(lián)系起來(lái)，懷疑自己患病，加重心理負(fù)擔(dān)。

5 小結(jié)

肝硬化患者作為免疫力低下的特殊人群，在新冠疫情中需更加關(guān)注個(gè)人的防護(hù)及疾病的預(yù)防。目前對(duì)于COVID-19的致病機(jī)制、檢測(cè)、治療、預(yù)防等方面還在不斷尋求突破，希望經(jīng)過(guò)各位臨床工作者的不斷努力，可以為患者的預(yù)后帶來(lái)可觀的益處。

作者貢獻(xiàn)聲明：雷偲藝：擬定寫(xiě)作思路，查閱文獻(xiàn)資料，撰寫(xiě)文章；彭虹：基金支持，指導(dǎo)修改文章；羅新華：指導(dǎo)寫(xiě)作思路，修改文章并最后定稿。