索磷布韋/維帕他韋/利巴韋林聯(lián)合治療混合基因型HCV感染者1例報告

邱 晨，賈勝男，張 倩，張傳輝，金珍婧，楊嵐嵐

吉林大學(xué)第二醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長春 130022

1 病例資料

患者男性，65歲，因“發(fā)現(xiàn)HCV抗體陽性13年”于2019年3月12日就診于本院肝膽胰內(nèi)科。2005年患者體檢中發(fā)現(xiàn)HCV抗體陽性，因肝功能、凝血功能、血常規(guī)等未見明顯異常，未予治療。2009年患者于體檢時進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)HCV RNA載量 4.52×106IU/ml，丙型肝炎分型為1b亞型，肝功能等指標(biāo)均正常，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行短效IFNα 100萬U/次，隔日1次肌注，聯(lián)合利巴韋林600 mg/d口服，療程為48周。停藥后每6個月復(fù)查，HCV RNA檢測值于1.1×103～8.9×106IU/ml范圍內(nèi)波動，但患者肝功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物及肝膽脾彩超等均正常。2018年7月患者于多家醫(yī)院復(fù)查基因型均為1b型(PCR-熒光探針法，宏石SLCN-96s，試劑購自夏門泰普)，NS5A 耐藥基因相關(guān)變異位點未發(fā)現(xiàn)耐藥突變[采用一代測序法sanger測序(ABI 3730)]，HCV RNA 載量1.39×105IU/ml(采用實時熒光定量PCR，SLAN-96P熒光定量核酸檢測儀，圣湘生物丙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑，檢測下限為 50 IU/ml)，余檢查未見異常。2018年9月患者就診于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科，遵醫(yī)囑行艾爾巴韋50 mg/次、格拉瑞韋100 mg/次，1 次/d，療程12周的抗病毒治療?；颊哂诜幍?周實現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答，HCV RNA低于最小檢測值(采用實時熒光定量PCR，SLAN-96P熒光定量核酸檢測儀，圣湘生物丙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑，檢測下限為 50 IU/ml)，于服藥第10周出現(xiàn)乏力、惡心、食欲不振等癥狀，堅持服藥至完成12周療程后查ALT 320.00 U/L、AST 267.00 U/L、TBil 41.81 μmol/L、DBil 20.66 μmol/L、IBil 21.15 μmol/L、HCV RNA載量4.56×106IU/ml。2019年1月-2019年2月患者自行就診于多家醫(yī)院復(fù)查基因型，結(jié)果均為2a型(PCR-熒光探針法，宏石SLAN-96s，試劑購自廈門泰普)。

2019年3月12日就診于本院后門診查ALT 165.00 U/L、AST 123.00 U/L、TBil 14.62 μmol/L、DBil 4.76 μmol/L、IBil 9.86 μmol/L、HCV RNA載量 9.47×108IU/ml(采用實時熒光定量PCR，SLAN-96P熒光定量核酸檢測儀，圣湘生物丙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑，檢測下限為 50 IU/ml)，肝硬度10.1 kPa，HBV血清學(xué)標(biāo)志物、甲型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、自身免疫性肝病檢測等均未見明顯異常。既往：43年前曾行“闌尾切除術(shù)”；曾多次行牙周潔治術(shù)、拔牙治療；高血壓病史2年，最高血壓達(dá)155/110 mm Hg，苯磺酸氨氯地平5 mg/d，現(xiàn)血壓控制尚可。結(jié)合患者目前情況，給予索磷布韋400 mg/次，維帕他韋100 mg/次，1 次/d，聯(lián)合利巴韋林500 mg/次，2 次/d治療?；颊哂?周后復(fù)查ALT 19.52 U/L，AST 29.81 U/L，TBil 36.69 μmol/L、DBil 5.59 μmol/L、IBil 31.10 μmol/L，HCV RNA低于最小檢測值(檢測下限為 50 IU/ml)。完成24周療程后再次復(fù)查，ALT 9.96 U/L、AST 23.05 U/L、TBil 20.81 μmol/L、DBil 4.66 μmol/L、IBil 16.15 μmol/L，HCV RNA低于最小檢測值。

2 討論

HCV感染是慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)病的主要原因之一。每年全球1.85億HCV感染者中約有35萬人死亡[1]。以干擾素為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)抗病毒療法治療效果不理想，并可能引起嚴(yán)重的不良事件，包括流感樣癥狀和血小板減少癥等，造成患者依從性降低，難以完成療程。2016年歐洲肝病學(xué)會(EASL)宣布已經(jīng)進(jìn)入了全直接抗病毒藥物(direct-active antiviral agent，DAA)時代[2]，不再優(yōu)先推薦聯(lián)合使用干擾素治療慢性丙型肝炎。此后多種DAA陸續(xù)在我國上市,標(biāo)志著我國慢性丙型肝炎治療進(jìn)入了后DAA時代。

2019年默沙東公司的艾爾巴韋、格拉瑞韋和吉利德公司的索磷布韋、維帕他韋納入我國醫(yī)保報銷方案。艾爾巴韋、格拉瑞韋可用于1型及4型患者，目前在我國主要用于治療基因1b型的慢性丙型肝炎患者。大量真實世界研究數(shù)據(jù)[3-5]表明，艾爾巴韋、格拉瑞韋方案治療1b型慢性丙型肝炎顯示出極高療效，12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained viral response，SVR12)率可達(dá)96.7%～100%。索磷布韋、維帕他韋為一種泛基因型藥物，可用于治療基因1～6型的慢性丙型肝炎患者。根據(jù)Soria等[6]和Butt等[7]的研究顯示，索磷布韋、維帕他韋對于3型及代償期肝硬化者療效佳，不良反應(yīng)發(fā)生率低，SVR12可達(dá)94.4%～100%。大量證據(jù)[8-9]表明，與基于干擾素和利巴韋林的方案相比，口服DAA方案具有良好的治療效果及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。

然而目前有關(guān)HCV混合感染基因型的診斷及治療等相關(guān)臨床研究仍缺乏。2015年廣州血液中心輸血研究所的HCV基因型分布特點研究[10]顯示1450例HCV感染者中0.95%為混合感染。混合感染中以1b+2a型為主占81.8%。2016年四川大學(xué)華西醫(yī)院的HCV基因型分析[11]顯示,就診于該醫(yī)院的1998例患者中約0.2%為混合基因型感染，但該研究未提供以上患者具體基因型?；旌细腥拘偷囊赘腥巳簽檠和肝龌颊?、靜脈吸毒者及反復(fù)輸血患者[12-13]。目前慢性混合型丙型肝炎存在兩種情況：(1)慢性丙型肝炎患者在疾病發(fā)展過程中發(fā)生重疊感染[10];(2)2種及2種以上不同基因型的HCV同時感染，形成以一種基因型為優(yōu)勢，多種基因型同時存在的感染狀態(tài)[14-15]。臨床目前的基因型檢測技術(shù)為PCR特異性擴增和直接測序法，這兩種方法檢測效率高，但對診斷此類感染的特異性相對較低，在診斷混合基因型感染時易出現(xiàn)漏診。

本例患者為老年男性經(jīng)治患者，行干擾素聯(lián)合利巴韋林治療失敗。于2018年復(fù)查丙型肝炎基因型為1b型，選擇艾爾巴韋、格拉瑞韋行抗病毒治療。該患者于治療第4周實現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答，完成12周治療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、HCV RNA病毒學(xué)復(fù)燃。再次于多家醫(yī)院復(fù)查，HCV基因型為2a型。由于《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[16]尚未頒布，參考EASL 2018年丙型肝炎指南[17]推薦針對無肝硬化或代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或 NS5A方案治療失敗的DAA經(jīng)治患者，可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療 12 周，或者索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療 12 周。當(dāng)時索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋與格卡瑞韋/哌侖他韋尚未在中國上市，考慮患者一般狀態(tài)尚可且無血液系統(tǒng)疾病，征求患者及家屬同意后，選擇索磷布韋/維帕他韋/利巴韋林24周治療。治療期間患者實現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答，完成治療后肝功能恢復(fù)正常，HCV RNA低于最小檢測值。該患者抗病毒治療前檢測HCV基因型為1b型，病毒復(fù)燃后檢測HCV基因型為2a型，患者治療期間未行輸血、靜脈輸液等有創(chuàng)操作，考慮重疊感染可能性不大。目前可檢索到的相關(guān)研究[10]顯示，中國丙型肝炎混合基因型感染以1b+2a型為主，與本例患者基因型檢測結(jié)果相符。且該患者行DAA治療前多次行牙周潔治術(shù)、拔牙術(shù)等有創(chuàng)操作，符合混合基因型感染易感人群特征，考慮患者為1b+2a型混合感染類型，屬難治性丙型肝炎患者。

本例患者為國內(nèi)首例應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋/利巴韋林治療HCV混合基因型感染者。治療期間患者一般狀態(tài)良好，無腹脹、惡心、嘔吐、頭暈、乏力等，治療后患者肝功能恢復(fù)正常并實現(xiàn)病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)，為臨床上慢性丙型肝炎治療提供新思路。但目前暫無指南對HCV混合基因型感染的診斷及DAA治療方法作出明確規(guī)范，相關(guān)臨床研究仍缺乏。

綜上，混合型HCV感染者的診斷和治療仍是臨床上的難點與重點。隨著藥物的發(fā)展，期待有更多的針對此類患者的全口服藥物出現(xiàn)，但此類藥物的安全性及有效性需要更多的臨床研究及更長時間的隨訪以提供更多的證據(jù)補充。