炎癥性腸病合并特殊共患病的研究現(xiàn)狀

楊 紅，錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院 消化科，北京 100730

近二十年來我國炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)患病呈逐漸增多的趨勢，疾病由少見病向“常見病”轉(zhuǎn)化[1]。IBD屬于免疫類疾病，常和其他免疫性疾病同時存在[2]；然而，依據(jù)文獻(xiàn)報道和經(jīng)驗提示，IBD患者發(fā)生某些非自身免疫性疾病的風(fēng)險也較一般人群增高，這些共患疾病的發(fā)生會干擾臨床醫(yī)生對IBD診斷的判斷和治療方案的選擇，影響患者的預(yù)后，因此更好的認(rèn)識IBD的共患疾病很有必要。一般來說，共患疾病與IBD的關(guān)系分為以下幾種情況：(1)與IBD完全獨立存在的疾??；(2)與IBD存在重疊病因基礎(chǔ)的疾病；(3)IBD腸道炎癥延伸而至的疾?。?4)IBD本身或藥物導(dǎo)致的疾病。這些情況錯綜復(fù)雜，互為影響，尤以后三種情況難以鑒別，它們之間界限不清，且有時可以重疊，需要帶著仔細(xì)而謹(jǐn)慎的臨床思維，認(rèn)真辨識，才能得以抽絲剝繭，并達(dá)到精準(zhǔn)治療。而與IBD存在一部分病因基礎(chǔ)的共患疾病，稱之為IBD特殊共患病，本文將就此進(jìn)行述評，討論其定義、發(fā)病機(jī)制和相關(guān)特點，與讀者分享，以期望獲得對IBD更深入的認(rèn)識。

1 定義

目前將與IBD相關(guān)而非藥物所致的，IBD患者發(fā)生的多個腸外器官的病變廣義統(tǒng)稱為IBD腸外表現(xiàn)[3-4]。國外研究[5]報道，有超過50%的患者一生中出現(xiàn)過至少1次的腸外表現(xiàn)，腸外表現(xiàn)包括皮膚黏膜疾病、肌肉骨骼疾病、肝臟疾病、眼部疾病、胰腺疾病、氣管肺部疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而這些腸外表現(xiàn)發(fā)生的機(jī)制不一，總體來說有以下幾個假設(shè)：(1)與IBD存在共同的免疫通路；(2)腸道免疫信號異位表達(dá)；(3)獨立的一類炎癥事件；(4)與IBD存在共同的遺傳位點。目前學(xué)者普遍認(rèn)為腸外表現(xiàn)這個概念過于寬泛，不能精準(zhǔn)理解IBD有關(guān)聯(lián)的所有共患疾病，有些疾病雖然與IBD存在部分共同的發(fā)病基礎(chǔ)[6]，但兩者發(fā)病的獨立性比較強(qiáng)，這一類疾病與那些和IBD病程密切相關(guān)的疾病在處理中存在差異，最好能夠分別定義加以認(rèn)識。結(jié)合經(jīng)驗和國外文獻(xiàn)[7]考慮區(qū)別IBD腸外疾病的分類如下：(1)與IBD密切相關(guān)的腸外表現(xiàn)；(2)IBD相關(guān)的自身免疫狀態(tài)(特殊共患病，兩者之間存在部分共同的發(fā)病機(jī)制，但疾病相對獨立存在)；(3)IBD或藥物治療相關(guān)的并發(fā)癥。當(dāng)然這三種類別有時候可能相互重疊。

以肝膽胰腺疾病舉例分析如何進(jìn)行分類：(1)腸外表現(xiàn)。IBD患者因炎癥延伸所致的腸外表現(xiàn)，或兩個疾病存在一部分共同機(jī)制，兩者相關(guān)關(guān)系密切，互相影響疾病的進(jìn)程。如原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cirrhosis, PSC)與IBD，研究顯示PSC影響IBD的臨床特點和疾病演變，如這類IBD患者常具有較高的直腸豁免，廣泛結(jié)腸炎伴倒灌性回腸炎、發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)癌變的幾率增高等，PSC合并UC患者較單純UC患者組織學(xué)炎癥程度較低，亞臨床階段更長。而合并IBD的PSC患者并發(fā)膽管癌的風(fēng)險也有所增高(0.76/萬 vs 0.19/萬)[8]。(2)特殊共患病。同一個體同時存在2個或多個疾病，如IBD合并自身免疫性肝炎、肉芽腫性肝炎，目前尚無報道IBD與這兩類疾病合并存在會影響相互病程的演變或疾病的特點。疾病之間相互難分主次，相互獨立存在，兩種疾病存在一部分共同的病因機(jī)制。(3)IBD腸外并發(fā)癥。包括IBD或藥物治療相關(guān)的并發(fā)癥，指的是由于疾病本身導(dǎo)致的合并癥或者影響機(jī)體代謝發(fā)生的繼發(fā)病變，或者由于治療IBD藥物導(dǎo)致的臟器損傷等。如重度UC高凝狀態(tài)，發(fā)生門靜脈血栓；如口服硫唑嘌呤后發(fā)生急性胰腺炎；如藥物導(dǎo)致的肝損傷等。

2 IBD特殊共患病的流行趨勢

在IBD相關(guān)的特殊共患病中，受累器官包括血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。分析北京協(xié)和醫(yī)院住院2910例IBD患者中17例發(fā)生自身免疫性疾病，36例合并血液系統(tǒng)疾病，4例合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病，2例合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

IBD合并血液系統(tǒng)共患病包括骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)、T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病、鐮刀型紅細(xì)胞病、免疫性血小板減少性紫癜等。其中MDS在IBD人群中患病率170/10萬～550/10萬，高于普通人群(1～10)/10萬。彭濤等[9]報道了9例IBD合并MDS患者，IBD治療后，仍有1例進(jìn)展為急性白血病死亡，1例死于腦出血。國外報道48例IBD合并MDS患者，僅1例獲得病情緩解，5例進(jìn)展為急性白血病，5例進(jìn)展為慢性粒單核細(xì)胞白血病，9例死亡[10]。這些結(jié)果提示，IBD緩解與否對MDS的病情影響不大，而IBD和MDS的治療對預(yù)后都同等重要。

自身免疫系統(tǒng)疾病包括自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、乳糜瀉、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、特應(yīng)性皮炎，禿頭癥等。研究[11]顯示，自身免疫性肝炎患者中16%合并UC，其中42%的自身免疫性肝炎診斷時發(fā)現(xiàn)有異常胰膽管表現(xiàn)，之后一部分患者發(fā)展為硬化性膽管炎，出現(xiàn)自身免疫性肝炎和硬化性膽管炎重疊綜合征。日本報道[12]UC合并自身免疫性胰腺炎的患病率為0.5%，克羅恩病(Crohn’s disease, CD)合并自身免疫性胰腺炎的患病率是0.2%，高于普通人群。Halling等[13]利用丹麥隊列研究報道，IBD患者較對照組相比患自身免疫性疾病的風(fēng)險增加。其中自身免疫性肝炎患者風(fēng)險增加7倍，患乳糜瀉為6倍，患強(qiáng)直性脊柱炎為5.6倍。

IBD合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括多發(fā)性硬化，耳蝸前庭綜合征、神經(jīng)纖維瘤?、裥停渲蠭BD人群發(fā)生多發(fā)性硬化的風(fēng)險為1.5～1.7倍[6]。

3 IBD特殊共患病發(fā)病機(jī)制

IBD特殊共患病具體機(jī)制尚不完全清楚，目前研究顯示兩者之間存在一部分共同的遺傳因素和免疫因素等。

3.1 遺傳因素 IBD是具有遺傳易感性的疾病，研究發(fā)現(xiàn)HLA DR2、DR9和DRB1*0301與UC相關(guān)，而DR7、DRB3*0301和DQ4則與CD相關(guān)。隨著人類基因組學(xué)研究進(jìn)展，采用遺傳連鎖分析方法[14-15]，發(fā)現(xiàn)了CD的第一個易感基因NOD2(現(xiàn)命名為CARD15)，之后共發(fā)現(xiàn)了至少200個易感基因。這些基因涉及免疫、自噬、炎癥等方面。IBD和一些疾病之間存在共患的風(fēng)險較一般人群增多，研究[6]顯示了這些疾病之間存在著一些共同的遺傳位點。如多發(fā)性硬化與IBD之間PTGER4、STAT3、IL-2RA、IL-7R、FCGR2A有基因位點重疊。如自身免疫性肝炎易感基因HLA-DRB3*0301與CD相似。原發(fā)性膽汁性膽管炎與UC有3個重疊位點，包括ORMDL3、IRF5和MMEL1/TNFRSF14。1型糖尿病與IBD重疊位點，包括PTPN2、ORMDL3、TYK2、FCGR2A。

3.2 免疫機(jī)制 1997年，Sartor等提出免疫調(diào)節(jié)異常在IBD發(fā)病中占有中心地位的假說，隨后越來越多的學(xué)者認(rèn)為IBD是一種與腸黏膜有關(guān)的免疫性疾病。研究顯示天然免疫和適應(yīng)性免疫都參與了IBD發(fā)病。適應(yīng)性免疫中Th1、Th2或Th17反應(yīng)為主的T淋巴細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T/B淋巴細(xì)胞參與IBD發(fā)病。其中Th17/IL-23軸在CD發(fā)病中具有重要作用。Th17由TGFβ、IL-6、IL-23、IL-1β、STAT3和TNFSF15等刺激所生成，Th17分化后可分泌IL-17A、IL-17F、TNFα、IL-6和IL-22等炎性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和抗原肽等，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞局部浸潤從而導(dǎo)致黏膜組織損傷。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞在IBD患者中明顯減少，降低其對炎癥控制作用。

IBD與特殊共患疾病中存在一部分共同的免疫機(jī)制[6]，如IL-23R通路可以影響白塞病、IBD、強(qiáng)制性脊柱炎。IL-2/IL-21通路可以影響IBD、脫發(fā)癥、乳糜瀉、1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞通路可以影響IBD、自身免疫性肝炎等。

4 IBD特殊共患病診治策略

當(dāng)出現(xiàn)IBD和另外一個疾病共存時，診斷方面首先需要重新審視IBD的診斷是否正確，進(jìn)行如下鑒別診斷：(1)是否是系統(tǒng)性疾病腸道表現(xiàn)；(2)是否是腸道感染表現(xiàn)為腸道潰瘍；(3)是否因為系統(tǒng)性疾病應(yīng)用的藥物導(dǎo)致腸道潰瘍；(4)是否因為系統(tǒng)性疾病影響凝血機(jī)制導(dǎo)致腸道缺血而引起腸道潰瘍；(5)其他疾病。以自身免疫性胰腺炎合并腸道潰瘍?yōu)槔治鲨b別診斷：首先需要考慮合并UC的可能；其次考慮是否是IgG4相關(guān)腸道受累；另外考慮是否為激素應(yīng)用合并腸道感染等。

IBD合并特殊共患病時，兩者可能相互獨立存在，但在治療時卻需要兼顧兩者的受益和風(fēng)險。以IBD合并MDS為例，應(yīng)用骨髓抑制作用較強(qiáng)的免疫抑制劑要慎重，如慎用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等藥物。而環(huán)孢素、沙利度胺等可以考慮。但對于環(huán)孢素，還需要關(guān)注其在IBD中的治療地位，環(huán)孢素是重度UC的誘導(dǎo)緩解的藥物[16]，但對UC維持緩解無效，對CD的療效欠佳[17]。因此如果是CD活動期患者，建議選用其他對兩個疾病皆有療效的理想藥物，如沙利度胺、生物制劑等。這些問題也提示了必須對每一類藥物的適應(yīng)證及不良事件都清楚知曉，才能更好的兼顧兩個疾病或多個疾病的治療，而這時候多學(xué)科協(xié)作也顯得尤為重要。

5 總結(jié)

IBD是一類很復(fù)雜的疾病，需要給予全方位多角度的關(guān)注，如兒童IBD、老年IBD、妊娠IBD，以及IBD腸外表現(xiàn)、并發(fā)癥、特殊共患病。IBD不僅僅會發(fā)生腸道受累，還會出現(xiàn)一些腸外的共患疾病，而這些特殊共患病涉及多類疾病，加大了IBD診斷和處理的難度，也會增加IBD患者的致殘率和死亡率，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此臨床醫(yī)師在工作中要不斷的積累經(jīng)驗，注意多學(xué)科合作，努力提高對IBD的認(rèn)識，改善患者預(yù)后。