他汀類藥物就糖尿病并心血管疾病防治研究進(jìn)展

陳 亮

(四川省雅安市德仁醫(yī)院內(nèi)科，四川 雅安 625000)

隨著我國社會人群飲食結(jié)構(gòu)的不斷改變，糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。目前，我國是世界上糖尿病高發(fā)國家之一，且呈現(xiàn)明顯年輕化趨勢?？煽垦芯抠Y料顯示，全球糖尿病患者至2025年可劇增至3.30億人次。高血脂癥是糖尿病主要臨床特征之一，若不及時(shí)治療不僅會加重患者心血管疾病負(fù)擔(dān)，還會導(dǎo)致病情惡化。據(jù)調(diào)查顯示，未患心血管疾病的患者數(shù)量僅為糖尿病并心血管疾病患者數(shù)量的一半，且多數(shù)患者死于嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，這嚴(yán)重影響了患者健康。遺傳因素、胰島素抵抗、血小板活化、凝血系統(tǒng)功能異常、血管內(nèi)皮功能紊亂及高胰島素血癥等因素均可加大糖尿病并心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物能有效降低機(jī)體低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，調(diào)節(jié)患者血脂水平，達(dá)到穩(wěn)定斑塊、抗炎抗氧化的效果[1]。近年來大量經(jīng)驗(yàn)表明，該類藥物對糖尿病并心血管疾病具有顯著的臨床作用。本文就他汀類藥物就糖尿病并心血管疾病防治研究進(jìn)展進(jìn)行匯總歸納，總結(jié)如下。

1 糖尿病血脂代謝異常

據(jù)調(diào)查顯示，亞臨床期的糖尿病患者即存在血脂代謝異常問題，其機(jī)體內(nèi)極低密度脂蛋白(VLDL)、血漿三酰甘油(TG)水平明顯升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和游離脂肪酸(FFA)水平顯著下降，經(jīng)用餐后其LDL-C及高血脂癥水平有一定程度的升高，SLDL和HDL水平也輕度增加。

1.1 TG脂蛋白(TRL)代謝紊亂

G脂蛋白包含中密度脂蛋白(IDL)、VLDL和乳糜微粒等?；颊逿G脂蛋白代謝紊亂后因VLDL數(shù)量增多和清除障礙作用，其血漿TG水平將顯著升高，是臨床常見的血脂異常問題。糖尿病患者多存在胰島素作用不足的問題，用餐后胰島素對抑制脂肪細(xì)胞釋放FFA的作用受限，小腸和肝臟過量生成的TRL，導(dǎo)致肝臟過度分泌VLDL，影響脂蛋白脂酶(LPL)的正常激活動能，減輕了VLDL顆粒的清除作用。

1.2 HDL顆粒結(jié)構(gòu)及數(shù)量變化異常

糖尿病患者多伴有血漿HDL-C水平低下的血脂異常問題，該異?，F(xiàn)象與TRL代謝紊亂息息相關(guān)。研究證實(shí)，當(dāng)機(jī)體循環(huán)血液中TRL濃度增高時(shí)，其膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)發(fā)揮顯著作用，致使膽固醇酯與TG交換過度，進(jìn)而導(dǎo)致HDL-C水平異常降低，而HDL內(nèi)TG含量增多，HDL顆粒糖基化明顯，降低膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能中HDL的作用，從而引發(fā)HDL顆粒結(jié)構(gòu)和數(shù)量變化異常。

1.3 LDL顆粒結(jié)構(gòu)及數(shù)量變化異常

LDL顆粒結(jié)構(gòu)及數(shù)量變化異常是糖尿病患者血脂異常的臨床表現(xiàn)之一。而引發(fā)LDL結(jié)構(gòu)改變的主要元素是糖尿病患者肝酯酶活性增加、血漿內(nèi)TG水平升高所致。當(dāng)患者血漿內(nèi)TG數(shù)量增加時(shí)，其濃度隨之增高。機(jī)體內(nèi)肝酯酶活性增強(qiáng)，機(jī)體內(nèi)LDL顆粒的TG分解加速，分解為顆粒較小的SLDL。由于疾病影響導(dǎo)致LDL結(jié)構(gòu)改變，其與LDL受體的親和力顯著下降，進(jìn)而減弱清除功能。同時(shí)，SLDL易氧化，加大了患者動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

2 糖尿病心血管疾病與血脂水平異常

目前，糖尿病病發(fā)已呈現(xiàn)逐年增加且不斷年輕化的嚴(yán)重趨勢。由于糖尿病極易導(dǎo)致眾多并發(fā)癥，不僅治療難度較大，患者的恢復(fù)也不容樂觀。而大量臨床研究證實(shí)，導(dǎo)致糖尿病合并心血管疾病患者死亡原因不僅有血糖、血壓升高的影響，還與血脂異常息息相關(guān)。因此，要嚴(yán)格控制患者血脂水平，減輕血脂異常所致的動脈內(nèi)皮功能受損等問題，進(jìn)而降低動脈粥樣硬化斑塊的風(fēng)險(xiǎn)。眾所周知，患者發(fā)生動脈粥樣硬化時(shí)，往往會引發(fā)其他并發(fā)癥。其中，心肌缺血壞死等嚴(yán)重病變是導(dǎo)致病情惡化的重要因素。受動脈硬化影響，患者冠狀動脈處是常見病變部位。血流受阻，糖尿病病心血管患者的微血管循環(huán)功能受阻，血液運(yùn)輸能力進(jìn)一步下降。糖尿病患者因疾病的相互影響和作用，其病情狀況將更為嚴(yán)重。研究證實(shí)，血脂代謝異常、血糖異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素是導(dǎo)致糖尿病并心血管疾病的主要致病因素。因此，臨床治療過程中，需以把控血糖、血脂和減輕細(xì)胞受損，降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為治療理念。

3 他汀類藥物在治療糖尿病并心血管疾病中的作用

3.1 基于降脂效應(yīng)的治療作用

糖尿病血脂異常不僅會促使患者動脈粥樣硬化形成，還會導(dǎo)致病情惡化。他汀類藥物是臨床常見降血脂類藥物，應(yīng)用于糖尿病并心血管疾病防治能有效降低血脂水平，減輕動脈硬化斑塊內(nèi)的脂質(zhì)沉淀，逆轉(zhuǎn)或延緩斑塊的形成作用，從而降低病變風(fēng)險(xiǎn)。目前，有關(guān)糖尿病患者應(yīng)用他汀類藥物治療的實(shí)驗(yàn)逐漸得到重視及深入研究。在Sheng X的研究中，根據(jù)是否采用他汀類藥物治療，將糖尿病患者分為對照組和觀察組。實(shí)驗(yàn)追溯TC變化情況及心血管事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，無CVD患者和CVD患者的TC水平均降低，且TC每下降1mmol/L可使突發(fā)的心血管事件及復(fù)發(fā)心血管事件分別減少37%、39%。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可有效減低非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，降低患者死亡率，避免出現(xiàn)中風(fēng)問題。實(shí)驗(yàn)應(yīng)用阿托伐他汀治療有心血管病變風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ型糖尿病患者，證實(shí)了他汀類藥物在保護(hù)糖尿病并心血管疾病患者中的有效性。研究證實(shí)，經(jīng)4年隨訪調(diào)查，經(jīng)阿托伐他汀治療組的心血管發(fā)生率明顯低于對照組，表明經(jīng)他汀類藥物治療的結(jié)局獲得了絕對優(yōu)異的效果。張婷婷在其研究中將患者分為2組，即他汀類治療組(觀察組)和未用他汀類藥物(對照組)。經(jīng)他汀類藥物治療的觀察組患者在甘油三醇、總膽固醇水平、LDL-C水平等方面相比對照組下降更明顯，表明他汀類藥物治療糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病效果顯著，可減輕緩解期脂質(zhì)代謝異常問題，調(diào)節(jié)血脂水平趨于正常，進(jìn)而減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)，心血管疾病發(fā)生率與LDL-C水平呈正相關(guān)性，LDL-C每降低1mmol/L，患者死亡率減少9%。嚴(yán)格控制LDL-C水平能有效減少心血管事件發(fā)生率，促使血脂水平趨于正常，維護(hù)患者心血管功能。因此，合理使用他汀類藥物治療糖尿病并心血管疾病療效顯著，能有效平衡患者機(jī)體內(nèi)的血脂水平，安全性更高，療效更優(yōu)[2]。

3.2 基于降脂效應(yīng)外的治療作用

3.2.1抗氧化應(yīng)激作用

近年來，眾多研究結(jié)果表明，活性氧(ROS)水平異常升高是導(dǎo)致心血管疾病的重要原因之一。糖尿病患者因體內(nèi)血糖水平較高，多種信號途徑激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活化，導(dǎo)致活性氧生成速率加快，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，加大了動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)性。他汀類藥物具有較優(yōu)的抗氧化應(yīng)激效果。Vecchione C等學(xué)者經(jīng)研究證實(shí)，阿托伐他汀可降低糖尿病患者血管Rac-1活性和氧化應(yīng)激反應(yīng)，以達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮的效果。氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮損傷不僅是導(dǎo)致糖尿病腎病和心血管事件的共同致病機(jī)理，也是阿托伐他汀的治療靶點(diǎn)。氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生后，氧自由基數(shù)量升高，經(jīng)與細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)后會大量消耗體內(nèi)SOD等抗氧化物質(zhì)并產(chǎn)生MDA。在馬海瀅學(xué)者研究中指出，經(jīng)阿托伐他汀治療的觀察組患者的血清SOD水平明顯高于治療前，而MDA水平則顯著低于治療前。ET-1和NO是調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的一對分子，ET-1是縮血管因子，能夠造成內(nèi)皮損傷，NO是舒血管因子，能夠保護(hù)內(nèi)皮功能。與治療前相比，觀察組患者治療后血清NO含量顯著升高，而ET-1含量顯著降低。研究證實(shí)了塔托伐他汀在減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮損傷中的顯著效果。

3.2.2抗炎癥作用

糖尿病屬于低度慢性炎癥性疾病，其炎癥機(jī)制不僅加劇了動脈粥樣硬化的可能性，還促使糖尿病患者的心血管疾病發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群。張晶露在其研究中指出，他汀類藥物與其他藥物聯(lián)用治療高膽固醇血癥患者效果顯著，能有效改善患者糖脂代謝紊亂問題，抑制炎癥反應(yīng)，減輕動脈硬化問題。同時(shí)，阿托伐他汀可有效抑制血管內(nèi)膜處YKL-40蛋白活性，抗炎癥作用明顯。近年來，有研究證實(shí)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與糖尿病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，是臨床診斷炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及臨床診治中應(yīng)用價(jià)值顯著。而他汀類藥物可有效降低患者體內(nèi)CRP水平，減輕糖尿病患者的炎癥反應(yīng)，減輕動脈粥樣硬化程度，達(dá)到改善病情，保護(hù)機(jī)體心血管的效果[3]。

3.2.3改善心功能

由于糖尿病患者凝血水平較高，其游離脂肪酸水平也較高，進(jìn)而引發(fā)血脂代謝問題。同時(shí)，糖尿病患者需長期注射胰島素治療，其代謝水平會進(jìn)一步受到影響，血脂水平日益增高，若得不到及時(shí)控制和治療，則有發(fā)展為冠狀動脈硬化的可能。而他汀類藥物能有效改善患者的心功能，減輕冠心病、心絞痛等癥狀，進(jìn)而保護(hù)患者心血管功能。

4 總結(jié)

糖尿病與心血管疾病存在很大的關(guān)聯(lián)性，2種疾病的發(fā)病相輔相成，更易造成疊加效應(yīng)，增加患者病情。而糖尿病并發(fā)心血管疾病患者因脂質(zhì)代謝紊亂，心血管系統(tǒng)受損，大大加重了其死亡風(fēng)險(xiǎn)。而他汀類藥物在調(diào)節(jié)患者血脂水平，延緩動脈硬化進(jìn)程方面作用顯著。經(jīng)他汀類藥物治療后，患者的血管病變問題有所緩解，抗炎抗氧化作用明顯。他汀類藥物在預(yù)防患者病情加重，改善心血管功能方面臨床價(jià)值顯著。