內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在早期胃癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展

陳天文，王利利，劉牧林

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 胃腸外科，安徽 蚌埠 233004)

胃癌(gastric cancer，GC)是常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率與死亡率位居第5位和第3位[1]。我國是腫瘤高發(fā)國家，每年胃癌預(yù)估新發(fā)67.91萬例，死亡49.80萬例，其發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均高居第2位[2]。胃癌的預(yù)后與患者就診時(shí)腫瘤的分期密切相關(guān)，早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指胃癌病變位于黏膜或黏膜下層，而無論病灶大小和是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。EGC在經(jīng)過內(nèi)鏡或者手術(shù)切除的綜合治療后5年生存率可達(dá)90%，而進(jìn)展期胃癌的5年生存率<30%[3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和輔助檢查設(shè)備的進(jìn)步，越來越多的胃癌可以在早期被診斷出來，為內(nèi)鏡微創(chuàng)治療提供了可能。

內(nèi)鏡微創(chuàng)下切除包括內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)與內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)。ESD是在EMR基礎(chǔ)上發(fā)展而來，與EMR相比，ESD不受病變大小和潰瘍的限制，可整塊切除病灶，為精準(zhǔn)的病理評(píng)估提供了有價(jià)值的組織，有利于腫瘤的治愈性切除。因此對(duì)于黏膜下腫瘤病變的內(nèi)鏡治療，各指南均推薦 ESD為早期胃癌的一線治療方案[4]。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，ESD治療早期胃癌不僅具有能保留胃器官的完整功能，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥發(fā)生率低，病人恢復(fù)快，術(shù)后生活質(zhì)量較高等優(yōu)勢(shì)，而且臨床效果與傳統(tǒng)手術(shù)相當(dāng)。因此，內(nèi)鏡微創(chuàng)治療有望成為取代傳統(tǒng)手術(shù)治療EGC的新方法。

1 ESD的適應(yīng)證與禁忌證

ESD治療EGC是否安全可行，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高低與患者的預(yù)后密切相關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果顯示，黏膜內(nèi)癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移約為4.9%，病灶侵及黏膜下層時(shí)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加至21.4%[5]。其中腫瘤大小(>20 mm)、浸潤深度、組織學(xué)類型、潰瘍、淋巴浸潤是EGC中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)因素[6-7]。因此，ESD治療EGC的關(guān)鍵是術(shù)前能否有效地評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于病變超過黏膜下層或者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行腹腔鏡或傳統(tǒng)開放手術(shù)治療。

EGC行ESD治療前應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化的術(shù)前評(píng)估，以準(zhǔn)確判斷病變范圍、浸潤程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，是選擇合理的治療方式的關(guān)鍵。在早期胃癌的篩查中白光內(nèi)鏡應(yīng)用最為廣泛，再結(jié)合放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy，ME)、窄帶光成像(narrow band imaging，NBI)、藍(lán)光成像 (blue laser imaging，BLI)和高清智能電子染色內(nèi)鏡 (I-scan)等圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡檢查技術(shù)，使病變表面的血管形態(tài)及黏膜表面結(jié)構(gòu)顯示更加清晰，進(jìn)一步提高早期胃癌的診斷率。超聲內(nèi)鏡(EUS)是判斷胃癌浸潤深度的首選影像學(xué)檢查方法，并在辨別有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有一定的參考意義。Kim等[8]對(duì)EUS判斷EGC深度的準(zhǔn)確性進(jìn)行前瞻性評(píng)估，173例患者的176個(gè)病灶中，EUS評(píng)估腫瘤浸潤深度的準(zhǔn)確性為80.7%(142/176)。對(duì)于適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證的病變，EUS的準(zhǔn)確率分別為97.6%(40/41)和83.6%(46/57)，P=0.040 。Lan等[9]評(píng)估線性EUS(linear EUS)診斷黏膜下(SM)浸潤的準(zhǔn)確性，72例患者中33例行線性EUS，39例行傳統(tǒng)放射狀EUS(radial EUS)，線性EUS與放射狀EUS的敏感性分別為92.3%和 90.9%，特異性分別為90.0% 和60.7%。也有研究顯示PET/CT可能是一種有效的內(nèi)鏡輔助成像方式，可用于預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下EGC的ESD可治愈性，但因費(fèi)用昂貴，在臨床上使用受限制[10]。建議進(jìn)一步行增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查，明確有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為患者選擇合適的治療方式提供全面的術(shù)前評(píng)估。

參考2016版美國NCCN指南[11]、2015版歐洲ESGE指南[12]、2018年日本胃癌學(xué)會(huì)制定的第5版胃癌治療指南[13]以及一項(xiàng)ESD擴(kuò)大適應(yīng)證前瞻性臨床試驗(yàn)(JCOG0607)結(jié)果等[14]，目前建議的早期胃癌內(nèi)鏡下切除的絕對(duì)適應(yīng)證為：無合并潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌(cT1a)；病灶大小≤3 cm、有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌(cT1a)；胃黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)。擴(kuò)大適應(yīng)證為：病灶大小≤2 cm、無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌(cT1a)。在國內(nèi)比較公認(rèn)的禁忌證是以國家衛(wèi)健委發(fā)布的2018版胃癌診療規(guī)范[15]為基礎(chǔ)制定的為：明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌；癌癥侵犯固有肌層；患者存在凝血功能障礙及服用抗凝劑未糾正者、嚴(yán)重心肺功能疾病不能耐受者。相對(duì)禁忌證為：抬舉征陰性，即在病灶基底部的黏膜下層注射生理鹽水后，局部不能形成隆起，提示病灶基底部的黏膜下層與肌層之間有粘連。

2 ESD的有效性及安全性

目前認(rèn)為ESD與傳統(tǒng)手術(shù)治療早期胃癌相比臨床效果相當(dāng)，并發(fā)癥發(fā)生相對(duì)較少且可控，具有較高的有效性和安全性。Tanabe等[16]對(duì)12 647例內(nèi)鏡下治療胃癌患者的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，絕對(duì)適應(yīng)證與擴(kuò)大適應(yīng)證患者的5年總生存率(OS)分別為91.6%和90.3%，絕對(duì)適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證行根治性切除，患者的5年疾病特異性生存率(DSS)分別為99.9%和99.7%。Nakamura等[17]對(duì)1 161例ESD治療早期胃癌的患者進(jìn)行分析，絕對(duì)適應(yīng)證組和擴(kuò)大適應(yīng)證組的全切除率分別為96.4%和93.4%，絕對(duì)適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證的5年總生存率(OS)和無復(fù)發(fā)率分別為93.7%和99.77%，90.49%和98.90%。擴(kuò)大適應(yīng)證組的遲發(fā)性出血發(fā)生率明顯升高，而所有病例均經(jīng)保守治療成功。Abdelfatah等[18]對(duì)6 739例早期胃癌進(jìn)行薈萃分析，分為ESD組(3 388例)和手術(shù)切除組(3 351例)，5年總生存率(OS)和疾病特異性生存率(DSS)在ESD組和胃切除術(shù)組中分別為96%和96%，99.4%和99.2%。同樣，兩組的無病生存率(DFS)值相似，分別為95.9%和98.5%。

3 ESD術(shù)式的衍變

3.1 經(jīng)口牽引輔助下ESD

經(jīng)口牽引輔助下ESD是在牙線牽引技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來,在止血夾上置一根牽引線，在黏膜切除過程中提供足夠的牽引力及良好的手術(shù)視野，可有效的提高切除效率，減少術(shù)后炎癥及應(yīng)激反應(yīng)[19]。Yoshida等[20]對(duì)635例患者進(jìn)行了牽引輔助下ESD(DFC-ESD)療效的前瞻性研究。其中316例常規(guī)ESD和319例DFC-ESD，常規(guī)ESD和DFC-ESD平均手術(shù)時(shí)間分別為60.7 min和58.1 min(P=0.45)。DFC-ESD組穿孔較少(2.2% vs. 0.3%，P=0.04)。對(duì)于位于上腹部或中腹部的病變，DFC-ESD組的平均手術(shù)時(shí)間明顯縮短(104.1 min vs. 57.2 min，P=0.01)。

3.2 基于前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航的腹腔鏡與內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)(LECS)

腹腔鏡與內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)(LECS)是一種將腹腔鏡與ESD相結(jié)合，在適當(dāng)?shù)氖中g(shù)切除范圍內(nèi)進(jìn)行胃腫瘤局部切除的手術(shù)。經(jīng)典的LECS是一種安全可行的切除胃黏膜下腫瘤的技術(shù)，無論腫瘤位置如何，包括食管胃交界處。改良的LECS，如倒置LECS(inverted LECS)、非暴露的內(nèi)窺鏡翻壁手術(shù)(non-exposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS)、聯(lián)合腹腔鏡和內(nèi)窺鏡方法治療腫瘤與非暴露技術(shù)(combined laparoscopic and endoscopic approach for neoplasia with a non-exposure technique，CLEAN-NET)，以及閉合LECS(closed LECS)使改良的LECS的適應(yīng)證進(jìn)一步增加，不僅僅局限于胃黏膜下腫瘤，包括胃上皮腫瘤甚至腔內(nèi)腫瘤患者[21-22]。前哨淋巴結(jié)外科導(dǎo)航(sentinel node navigation surgery，SNNS)也可與LECS聯(lián)合，部分早期胃癌可通過前哨淋巴結(jié)定位的LECS進(jìn)行治療。這一概念使我們能夠通過檢測(cè)淋巴管流動(dòng)來最小化淋巴結(jié)切除和胃切除的切除面積。一些機(jī)構(gòu)已經(jīng)報(bào)道了SNNS的可行性，具有SNNS的LECS將為EGC提供一種更加精準(zhǔn)的微創(chuàng)手術(shù)[23-24]。

3.3 內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)(ESTD)

內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)是消化內(nèi)鏡隧道技術(shù)的分支之一，是利用消化道管壁的解剖層次，將疏松的黏膜下層與固有肌層之間剝離開，建立一個(gè)黏膜下隧道，在完整切除早期胃癌的同時(shí)減少并發(fā)癥的發(fā)生。Zhang等[25]對(duì)87例行ESTD或ESD治療的早期胃癌患者進(jìn)行回顧性分析。其中ESTD組32例，ESD組55例。與ESD組相比，ESTD組具有更快的切割速度和更高的整體切除率，其根治性切除率更高(100% vs. 85.5%，P=0.024)，ESTD組無穿孔及術(shù)中出血率低于ESD組(59.4% vs. 100%，P<0.01)。

4 ESD主要并發(fā)癥的處理

ESD治療中最常見的并發(fā)癥是出血和穿孔。術(shù)后出血的總體發(fā)生率為0.5%～13.8%[4]。病變大小≥40 mm、術(shù)后3天應(yīng)用抗凝藥物或位于胃中上部被認(rèn)為是遲發(fā)性出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26-27]。Choi等[28]對(duì)737例ESD治療早期胃癌的患者研究顯示，遲發(fā)性出血6.9%(49例)，穿孔1.7%(12例)。絕大部分出血可以內(nèi)鏡下止住，極少數(shù)患者需要外科干預(yù)。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)處理創(chuàng)面，可有效預(yù)防遲發(fā)性出血。通過內(nèi)鏡下電凝、止血夾或金屬夾封閉、黏膜下注射、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑等方法可有效止血，若止血失敗，應(yīng)及時(shí)行外科手術(shù)或介入止血。術(shù)后穿孔發(fā)生率為0.5%～4.1%[29]。病灶大小≥20 mm、位于胃中上部和術(shù)中電刀使用不當(dāng)過度電凝止血是發(fā)生穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30-31]。在內(nèi)鏡直視下穿孔一般能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，小的穿孔可以用金屬鈦夾夾閉、補(bǔ)片封堵、荷包縫合等方法進(jìn)行補(bǔ)救，若內(nèi)鏡下夾閉或者封堵失敗，需及時(shí)進(jìn)行外科治療。術(shù)后可通過禁食水、胃腸減壓、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、靜滴抗生素來降低術(shù)后遲發(fā)型穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。

5 ESD術(shù)后的監(jiān)測(cè)與隨訪

EGC經(jīng)ESD切除術(shù)后存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)病理結(jié)果對(duì)術(shù)后治愈性進(jìn)行評(píng)估，并應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療和隨訪策略以確?；颊叩牧己妙A(yù)后。相關(guān)研究報(bào)道，內(nèi)鏡治療EGC后，局部復(fù)發(fā)率和異時(shí)性復(fù)發(fā)率分別約為0.4%～3.7%和2.7%～14.0%[32-33]。國內(nèi)對(duì)EGC術(shù)后治愈性評(píng)估體系主要參考日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)制定的早期胃癌內(nèi)鏡下切除指南(2016)[34]，包括治愈性切除、相對(duì)治愈性切除和非治愈性切除。對(duì)于治愈性切除和相對(duì)治愈性切除的患者，建議在手術(shù)后3、6和12個(gè)月進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪，然后每年檢查一次胃鏡檢查，并進(jìn)行相關(guān)的影像學(xué)檢查，例如腫瘤標(biāo)志物和CT。非治愈性切除，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此建議補(bǔ)充進(jìn)行外科手術(shù)。近年來，為更準(zhǔn)確地評(píng)估其內(nèi)鏡切除術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，制定了“eCura”評(píng)價(jià)系統(tǒng)(A/B/C-1/C-2)，有望更加精準(zhǔn)的對(duì)EGC內(nèi)鏡術(shù)后治愈性進(jìn)行評(píng)估[13]。