卵圓孔未閉伴偏頭痛患者111例介入封堵術(shù)后短期內(nèi)血小板相關(guān)指標(biāo)與頭痛緩解情況的觀察分析

孫戰(zhàn)風(fēng) 張剛成 張宏偉 金博文

卵圓孔是胚胎時期維持心內(nèi)右向左分流的重要孔道。原發(fā)隔與繼發(fā)隔在出生后未能完全融合，于左右心房間形成一隧道樣異常通道，稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。卵圓孔未閉約存在于26%人群中［1］。大量研究表明，PFO與隱源性卒中、偏頭痛、減壓病等密切相關(guān)［2］。然而，PFO患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀的原因尚不明確?？赡艿脑虬ǚ闯Ｋㄈ?、神經(jīng)體液原因或心房內(nèi)血栓等。同時也有研究表明，PFO與卒中及頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病攜帶相近的易感基因，因此可見共病現(xiàn)象［3-4］。

血小板為循環(huán)中最基本的血細(xì)胞之一，其結(jié)構(gòu)、功能及代謝的變化與動脈粥樣硬化、卒中等多種血管性疾病相關(guān)，可通過聚集并釋放相關(guān)遞質(zhì)促使血栓形成，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)血管事件的發(fā)生［5］。新生血小板及激活后的血小板體積增大，分布增寬，其包含的活性部分更多，聚集及分泌功能增強(qiáng)，代謝更加活躍，酶活性更強(qiáng)，更能促進(jìn)血栓形成。因此平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）及血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）為最常用的血小板活性的間接指標(biāo)。已有研究表明，PFO患者M(jìn)PV水平較健康人群偏大［6］。但介入封堵術(shù)后患者M(jìn)PV及PDW是否會發(fā)生變化及對患者預(yù)后的影響鮮見報道。同時，目前對于PFO治療效果的研究普遍以患者的主觀癥狀作為評價指標(biāo)，缺乏一定的客觀性。因此，尋找與主觀癥狀相關(guān)的客觀檢查結(jié)果尤為重要。血小板作為可能導(dǎo)致PFO患者出現(xiàn)偏頭痛的機(jī)制之一，其數(shù)量、形態(tài)及功能學(xué)上的變化或在一定程度上反映患者主觀癥狀的變化。本研究通過對比PFO伴偏頭痛患者介入封堵手術(shù)前后的癥狀改善情況，探討血小板對PFO伴偏頭痛患者的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取武漢亞洲心臟病醫(yī)院2017年1—12月收治的PFO伴偏頭痛并行介入封堵術(shù)的成年患者111例作為研究對象。全部患者均行經(jīng)胸超聲心動圖（transthroracic echocardiography，TTE）或經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）檢查。同時行經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）發(fā)泡試驗(yàn)及右心聲學(xué)造影。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》［7］中PFO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，行超聲心動圖及TCD確診為PFO；（2）符合介入封堵術(shù)適應(yīng)證，且因偏頭痛對生活影響較大導(dǎo)致手術(shù)意愿強(qiáng)烈。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神系統(tǒng)疾病，存在藥物及酒精濫用及依賴史；（2）合并惡性腫瘤、高血壓病、急性心肌梗死及急性腦血管疾病等；（3）存在除頭痛以外的長期慢性疼痛病史；（4）合并心臟瓣膜疾病、心功能不全、心房顫動、急性或慢性炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病；（5）正在口服避孕藥、抗凝劑或抗血小板藥物。

1.2 方法

1.2.1 TCD發(fā)泡試驗(yàn) 采用德力凱公司EMS-9U型號TCD檢測儀，操作者為經(jīng)過專門訓(xùn)練的TCD醫(yī)師?；颊呷∑脚P位，于肘正中靜脈迅速推入激活鹽水。觀察TCD檢測到的大腦中動脈是否出現(xiàn)微信號栓子，后囑患者行Valsalva動作，重復(fù)上述檢查。右向左分流的分級標(biāo)準(zhǔn)如下：1級，無微栓子信號（陰性）；2級，1～10個微栓子信號；3級，＞10個微栓子信號，但不呈雨簾狀；4級，微栓子信號呈雨簾狀。將右向左分流2級、3級歸為小量，4級歸為大量［8］。

1.2.2 經(jīng)皮PFO介入封堵術(shù) 全部患者行經(jīng)皮PFO介入封堵術(shù)。按照《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》［7］中建議的操作步驟完成經(jīng)皮PFO介入封堵術(shù)。具體如下：局部麻醉下穿刺右側(cè)股靜脈，送端孔導(dǎo)管至肺動脈測肺動脈壓力，排除肺動脈高壓后，回撤端孔導(dǎo)管至右心房，在泥鰍導(dǎo)絲指引下送端孔導(dǎo)管至左上肺靜脈，送入加硬導(dǎo)絲至左上肺靜脈，建立股靜脈-右心房-卵圓孔-左心房-肺靜脈軌道。通過沿加硬導(dǎo)絲送入的輸送系統(tǒng)送入封堵器，在X線監(jiān)視下送入左心房，打開左心房側(cè)傘盤后回拉封堵器至房間隔處，再于右心房側(cè)打開右側(cè)傘盤，經(jīng)反復(fù)推拉嘗試、超聲心動圖及X線透視確認(rèn)封堵器位置固定良好后，釋放封堵裝置，撤出輸送系統(tǒng)，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后常規(guī)給予低分子肝素抗凝治療48 h。同時囑口服氯吡格雷（75 mg、每日1次，治療1個月）及阿司匹林［3～5 mg/（kg·d），治療6個月］。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者介入封堵術(shù)前及術(shù)后1個月均抽取前臂靜脈血，保存于乙二胺四乙酸抗凝管中，并盡快采用全自動血細(xì)胞分析儀測定血小板計數(shù)（platelet，PLT）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）、MPV、PDW四項(xiàng)指標(biāo)。

1.4 術(shù)后隨訪

對全部患者進(jìn)行為期1個月的隨訪，通過頭痛影響測定量表-6（headache impact test-6，HIT-6）評估患者偏頭痛程度，并依照總分分為4個等級：嚴(yán)重影響（≥60分）、較大影響（56～59分）、一定影響（50～55分）、無影響（≤49分），總分越高說明偏頭痛越嚴(yán)重［9］。對比患者基線及術(shù)后1個月HIT-6分級情況，如級別降低記為癥狀緩解，余為未緩解，將全部患者分為緩解組和未緩解組。全部患者行超聲心動圖及TCD發(fā)泡試驗(yàn)明確分流情況。同時，重復(fù)血常規(guī)檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

111例患者均行PFO介入封堵術(shù)，封堵成功，未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，未行房間隔穿刺術(shù)。全部患者均接受隨訪。封堵術(shù)后1個月，67例患者癥狀明顯緩解（緩解組），44例患者癥狀無明顯緩解（未緩解組）。HIT-6分級：封堵術(shù)前，無影響27例（24.32%），一定影響59例（53.15%），較大影響0例，嚴(yán)重影響25例（22.52%）；封堵術(shù)后，無影響36例（32.43%），一定影響39例（35.14%），較大影響23例（20.72%），嚴(yán)重影響13例（11.71%）。介入封堵術(shù)后患者HIT-6分級情況明顯優(yōu)于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.679，P＜0.001）。全部患者術(shù)前TCD發(fā)泡試驗(yàn)均可見右向左分流，封堵術(shù)后1個月仍有13例可見右向左分流，其中緩解組8例，未緩解組5例。

2.1 111例患者封堵手術(shù)前后血小板相關(guān)指標(biāo)的比較

封堵術(shù)后1個月，所有患者PLT［（179.61±39.43）×109/L比（204.51±50.31）×109/L，P＜0.001］、PCT［（0.16±0.03）%比（0.18±0.04）%，P＜0.001］、MPV［（9.48±1.48）fl比（9.93±1.51）fl，P=0.027］、PDW［（15.81±0.95）fl 比（17.14±0.55）fl ，P＜0.001］均較封堵術(shù)前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 患者封堵手術(shù)前后血小板相關(guān)指標(biāo)的比較（x-±s）

2.2 緩解組和未緩解組封堵手術(shù)前后血小板相關(guān)指標(biāo)的比較

封堵術(shù)后1個月，緩解組PLT［（175.92±40.97）×109/L比（200.90±6.19）×109/L］、PCT［（0.16±0.03）%比（0.18±0.04）%］、MPV［（9.59±1.53）fl比（10.41±0.17）fl］及PDW［（15.48±0.89）fl比（17.40±0.05）fl］均較封堵術(shù)前明顯降低（均P＜0.05）；未緩解組除MPV外，PLT［（185.25±36.72）×109/L比（206.70±6.11）×109/L］、PCT［（0.17±0.03）%比（0.19±0.06）%］及PDW［（16.31±0.83）fl 比（16.75±0.07）fl］均較封堵術(shù)前顯著降低（均P＜0.05）。

封堵術(shù)后1個月，緩解組患者PDW明顯低于未緩解組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。兩組患者PLT、MPV、PCT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

3 討論

目前已有研究發(fā)現(xiàn)，PFO可引起不明原因的缺血性卒中、偏頭痛、腦白質(zhì)病變及減壓病等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?0-11］?？紤]可能與右心循環(huán)內(nèi)血栓或神經(jīng)體液遞質(zhì)經(jīng)未閉的卵圓孔進(jìn)入左心系統(tǒng)，并最終進(jìn)入顱內(nèi)有關(guān)。也可能與卵圓孔導(dǎo)致心房內(nèi)血流紊亂，形成微栓并脫落有關(guān)［12-13］。介入封堵術(shù)通過關(guān)閉房間隔交通，阻斷右向左分流，能有效緩解因反常性栓塞及神經(jīng)體液因素導(dǎo)致的偏頭痛癥狀。本研究通過對111例患者進(jìn)行術(shù)后短期隨訪，發(fā)現(xiàn)介入封堵術(shù)后患者癥狀可得到明顯緩解，緩解率可達(dá)60.36%。但隨訪時間尚短，仍需進(jìn)一步隨訪觀察，評估手術(shù)效果。

表2 緩解組和未緩解組介入封堵手術(shù)前后血小板相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表2 緩解組和未緩解組介入封堵手術(shù)前后血小板相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

注：PLT，血小板計數(shù)；PCT，血小板壓積；MPV，平均血小板體積；PDW，血小板分布寬度

項(xiàng)目 緩解組（67 例） 未緩解組（44 例） P 值PLT（×109/L） 封堵術(shù)前 200.90±6.19 206.70±6.11 0.916 封堵術(shù)后 175.92±40.97 185.25±36.72 0.224 P 值 ＜0.001 0.002 PCT（%） 封堵術(shù)前 0.18±0.04 0.19±0.06 0.729 封堵術(shù)后 0.16±0.03 0.17±0.03 0.445 P 值 ＜0.001 0.010 MPV（fl ） 封堵術(shù)前 10.41±0.17 9.21±0.21 0.899 封堵術(shù)后 9.59±1.53 9.33±1.42 0.365 P 值 ＜0.001 0.083 PDW（fl ） 封堵術(shù)前 17.40±0.05 16.75±0.07 0.404 封堵術(shù)后 15.48±0.89 16.31±0.83 ＜0.001 P 值 ＜0.001 0.002

研究證實(shí)，血小板體積及功能可能與PFO導(dǎo)致的癥狀相關(guān)，但研究樣本較?。?］。血小板活化后可釋放如血栓素、β-球蛋白、5-羥色胺等遞質(zhì)。P物質(zhì)、5-羥色胺、一氧化氮等遞質(zhì)可能參與PFO患者的偏頭痛發(fā)作過程［14-15］。本研究比較經(jīng)皮PFO介入封堵手術(shù)前后常用的評定血小板功能的有效指標(biāo)，包括PLT、PCT、MPV及PDW，探討手術(shù)前后PLT及代謝情況的變化，發(fā)現(xiàn)行PFO介入封堵術(shù)后1個月，患者PLT、PCT、MPV、PDW均較介入封堵術(shù)前明顯下降，提示介入封堵術(shù)后早期PLT及功能降低，PLT及功能可在一定程度上反映血小板活化情況。研究數(shù)據(jù)側(cè)面反映了血小板活化減弱，從而導(dǎo)致血栓素、β-球蛋白、5-羥色胺等血管活性物質(zhì)釋放減少，使患者偏頭痛癥狀有所緩解［16］。介入封堵術(shù)后，給予患者阿司匹林＋氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，主要通過花生四烯酸及腺苷二磷酸途徑抑制血小板聚集及黏附等功能，對PLT及形態(tài)影響較小，但尚需進(jìn)一步試驗(yàn)探討抗血小板藥物與手術(shù)治療對血小板的影響。PDW是評價血小板容積變異程度的有效指標(biāo)?，F(xiàn)有研究提示，PDW因反映血小板功能活化或新生血小板數(shù)量增多，與卒中、冠心病、白血病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等多種疾病有關(guān)［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，早期癥狀緩解較明顯的患者PDW亦明顯下降。

綜上所述，介入封堵術(shù)后患者偏頭痛癥狀有效緩解，同時PLT、PCT、MPV、PDW均明顯下降，考慮與介入封堵術(shù)有關(guān)。癥狀得到緩解的患者PDW明顯下降，但尚需進(jìn)一步隨訪驗(yàn)證。