同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性研究進(jìn)展

任宇波，李小明

（1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原030000；2.山西省心血管病醫(yī)院，太原030000）

提要：同型半胱氨酸參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、體內(nèi)各種脂蛋白的代謝紊亂、平滑肌細(xì)胞的增生鈣化、血栓形成、炎癥過(guò)程，與冠狀動(dòng)脈病變密切相關(guān)，現(xiàn)就同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

心血管疾病是世界上所有工業(yè)國(guó)家中最常見(jiàn)的疾病，而且持續(xù)威脅著人類(lèi)的健康，給各個(gè)國(guó)家的財(cái)政帶來(lái)比較沉重的負(fù)擔(dān)。報(bào)道指出，中國(guó)居民總死亡的首位病因?yàn)樾难芗膊。渲泄跔顒?dòng)脈（冠脈）疾病是主要心血管疾病之一，同時(shí)發(fā)現(xiàn)冠脈疾病的危險(xiǎn)因素逐漸增多［1］。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人體中產(chǎn)生的一種無(wú)明顯益處的含硫氨基酸，是人體內(nèi)半胱氨酸和蛋氨酸的轉(zhuǎn)化以及代謝的中間產(chǎn)物，在較少的時(shí)候，可以經(jīng)過(guò)人體自身的凈化機(jī)制代謝。但是各種原因包括遺傳突變、不良習(xí)慣都可以導(dǎo)致Hcy 過(guò)度積累，最終引起各種疾病。近年來(lái)，Hcy 的過(guò)度積累是各種心血管疾病主要包括原發(fā)性高血壓（高血壓）、冠脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、腦梗死、腦出血等的危險(xiǎn)因素，引起越來(lái)越多人的注意?，F(xiàn)就Hcy 與冠脈病變的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 同型半胱氨酸的代謝及高同型半胱氨酸血癥

Hcy 由蛋氨酸合成，該過(guò)程涉及產(chǎn)生關(guān)鍵S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）中間體和S-腺苷-高半胱氨酸（S-adenosyl-L-homocysteine，SAH）中間體。人體通過(guò)兩個(gè)關(guān)鍵過(guò)程去除Hcy：（1）再甲基化途徑，Hcy利用葉酸循環(huán)中的5-甲基四氫葉酸作為甲基供體在蛋氨酸合成酶和必要的輔助因子維生素B12的作用下，再甲基化生成人體必需的蛋氨酸和四氫葉酸，四氫葉酸又在N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetralydrofolate，MTHFR）的作用下生成5-甲基四氫葉酸，這形成一個(gè)循環(huán)；（2）轉(zhuǎn)硫基途徑，此過(guò)程不可逆，主要在肝臟、腎臟、腦等組織中，當(dāng)人體內(nèi)蛋氨酸含量比較充足時(shí)，Hcy 可與體內(nèi)的絲氨酸在胱硫醚β合成酶（cystathionine β-synthase，CBS）和必要的輔助因子維生素B6 的合成作用下形成胱硫醚，生成的這種物質(zhì)在胱硫醚裂解酶的作用下形成人體非必需的半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水。其中MTHFR 和CBS的基因突變，以及葉酸和維生素B12/B6等參與這兩個(gè)關(guān)鍵過(guò)程。營(yíng)養(yǎng)素缺少是形成高Hcy 血癥的主要原因［2-4］。同時(shí)，其他各種原因如腎功能衰竭、自然老化、藥物、不良習(xí)慣也可以引起高 Hcy 血癥［5-6］。

目前臨床把血漿Hcy 高于或等于15 μmol/L 診斷為高Hcy 血癥，而血漿 Hcy 高于 10 μmol/L 可能增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［3］。

2 同型半胱氨酸參與冠狀動(dòng)脈病變的機(jī)制

2.1 同型半胱氨酸參與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞主要功能為調(diào)節(jié)人體內(nèi)血管壁動(dòng)態(tài)平衡，其中目前已經(jīng)知道的包括參與凝血和纖維蛋白溶解、維持血管張力、維持一定的血管滲透性、促進(jìn)炎癥和細(xì)胞生長(zhǎng)［7-8］。內(nèi)皮細(xì)胞維持血管壁舒張功能和（或）細(xì)胞氧化還原功能的失衡，稱(chēng)為內(nèi)皮功能障礙。許多研究表明，Hcy可以通過(guò)干擾內(nèi)皮功能引發(fā)炎癥反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞活化，導(dǎo)致冠脈粥樣硬化的形成，也可促進(jìn)血栓的形成、細(xì)胞凋亡，并最終可能致血管閉塞［9-10］。目前研究高Hcy 導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的原因有：（1）抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，NO 是一種關(guān)鍵的舒血管物質(zhì)，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)釋放介質(zhì)NO、前列環(huán)素、內(nèi)皮素-1 等來(lái)維持血管張力，而升高的Hcy 可增加內(nèi)皮素-1 的釋放，減少NO 的產(chǎn)生（通過(guò)抑制NO 合成酶的活性），降低NO 的生物利用度，從而抑制冠脈血管的舒張，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷［11-12］。（2）氧化應(yīng)激，大量證據(jù)表明氧化應(yīng)激在Hcy 誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用，是冠脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加的最常見(jiàn)和比較可信的機(jī)制［11，13］。高Hcy 能夠降低抗氧化酶，導(dǎo)致體內(nèi)的氧自由基大量積累，這些積累的氧自由基可以進(jìn)一步氧化破壞必要的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和DNA，尤其是可以氧化低密度脂蛋白（LDL），損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［14］。（3）細(xì)胞低甲基化，Hcy 可導(dǎo)致患者細(xì)胞內(nèi)的DNA 低甲基化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白A 的轉(zhuǎn)錄從而使內(nèi)皮細(xì)胞損傷［15］。Hcy 還可以通過(guò)其前體S-腺苷甲硫氨酸誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞低甲基化，致使通道蛋白功能和表達(dá)受損，內(nèi)皮細(xì)胞水滲透性改變，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［16］。（4）高Hcy濃度的細(xì)胞毒性可以直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡基因，直接使細(xì)胞凋亡［11］。

2.2 同型半胱氨酸參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化脂代謝紊亂

脂質(zhì)與脂代謝紊亂與冠脈粥樣硬化有關(guān)，是冠脈粥樣硬化的治療靶點(diǎn)。高Hcy 濃度氧化應(yīng)激引起的氧自由基促進(jìn)低密度脂蛋白氧化為氧化型低密度脂蛋白，并促進(jìn)其在動(dòng)脈粥樣硬化病變部位積累，氧化型的低密度脂蛋白增多增加了巨噬細(xì)胞對(duì)其攝取，最終導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成，而泡沫細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成［4，17-18］。Mikael 等［19］的研究顯示，小鼠高Hcy 與高三酰甘油血癥有關(guān)，并且MTHFR 缺乏可能加劇載脂蛋白（Apo）E 缺乏時(shí)的脂質(zhì)積累。高Hcy 濃度還降低高密度脂蛋白（HDL）濃度，這可能是導(dǎo)致形成動(dòng)脈粥樣硬化的另一途徑［18］。

2.3 同型半胱氨酸參與平滑肌細(xì)胞遷移、增生、鈣化

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）是人體內(nèi)保護(hù)血管的主要參與者，而其不正常的增生、增殖是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的病理事件，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Hcy 可以通過(guò)誘導(dǎo)c-fos 基因、c-myb 基因以及蛋白激酶C 向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)VSMC 增殖［20］。Hcy 還可以通過(guò)介導(dǎo)多基因的甲基化促進(jìn)VSMC 的增殖［21］。高Hcy 濃度呈劑量依賴(lài)性地使基質(zhì)金屬蛋白酶-2 的表達(dá)增加，它的增加可以進(jìn)一步加強(qiáng)和促使VSMC 的遷移、鈣化和轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞表型［22-23］。高Hcy 可導(dǎo)致NO 的生成減少及消耗增加，促使NO 通過(guò)激活調(diào)節(jié)VSMC 中鈣濃度的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的血管舒張抑制，導(dǎo)致血管正常的舒張功能受損［17］。Liu 等［24］的研究表明，Hcy 可以在體內(nèi)和體外增加VSMC 中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、I 型膠原纖維的表達(dá)和積累，增加血管的厚度，致使血管變硬，血管順應(yīng)降低，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的加速進(jìn)展。

2.4 同型半胱氨酸參與動(dòng)脈粥樣硬化的血栓形成

高Hcy 濃度引起氧自由基大量釋放，促進(jìn)惡化的細(xì)胞增殖并增加血小板聚集，血液凝固和血凝塊的形成，即使輕度升高的血漿Hcy 濃度也會(huì)顯著增加血小板的活化，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［25］。上述已提到高Hcy 濃度可降低NO生物利用度，而NO 生物利用度的降低影響血小板活化和促進(jìn)血小板黏附的von Willebrand 因子表達(dá)增加。Hcy 還通過(guò)增加血栓素形成和細(xì)胞表面活性來(lái)增加血小板活化和聚集，導(dǎo)致血小板和血管壁之間的黏附增強(qiáng)。血小板的黏附可以引起內(nèi)皮功能障礙，并導(dǎo)致易損斑塊的破裂（通過(guò)血管的生成激活和血栓形成）。同時(shí)，Hcy 氧化應(yīng)激的內(nèi)皮細(xì)胞可增加組織因子的產(chǎn)生，這可以進(jìn)一步啟動(dòng)促凝活性，將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，并抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白細(xì)胞表面表達(dá)，激活凝血酶并降低蛋白C 活化，這些可能是Hcy 促進(jìn)血栓形成的機(jī)制［17-18］。

2.5 同型半胱氨酸參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程

各種炎癥因子參與的慢性炎癥過(guò)程通常被認(rèn)為在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制和病情進(jìn)展中起不可替代的作用。研究表明，Hcy 通過(guò)炎癥級(jí)聯(lián)中各種炎癥介質(zhì)表達(dá)和活性的增強(qiáng)，啟動(dòng)并增強(qiáng)血管壁的慢性血管炎癥。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠經(jīng)歷慢性輕度高Hcy能顯著增加炎癥因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6 表達(dá)，并降低過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性，引起蛋白質(zhì)和DNA 損傷［26］。Hcy 能夠通過(guò)刺激C 反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生來(lái)啟動(dòng)VSMC 中的炎癥反應(yīng)［27］。細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，Hcy 可通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-8 等。NF-κB 還可以刺激黏附分子和趨化因子的產(chǎn)生，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化和白細(xì)胞募集，致使動(dòng)脈粥樣硬化形成［18，27］。

3 同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)臨床研究

上世紀(jì)90 年代，JAMA 于1995 年發(fā)表了一項(xiàng)重要的薈萃分析，其中涉及25 項(xiàng)15 000 多例受試者的研究得出結(jié)論，Hcy 明確為心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［28］。

3.1 同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度

Shah 等［29］通過(guò)對(duì) 128 例年齡為 25 歲到 40 歲的冠心病患者的研究顯示，在沒(méi)有常規(guī)危險(xiǎn)因素的情況下，單獨(dú)的高Hcy 濃度可能是心血管血栓形成的主要危險(xiǎn)因素，同時(shí)作者根據(jù)患者的冠脈病變支數(shù)評(píng)估冠脈病變嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)Hcy 與年輕患者的冠脈病變嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性在Pearson 檢驗(yàn)中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.85，P＜0.01）。另一些研究員使用Gensini 評(píng)分評(píng)估冠脈病變的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)病變組較對(duì)照組Hcy 濃度升高更多，并且Hcy 濃度與患者的Gensini 評(píng)分顯著相關(guān)（P＜0.001），表明Hcy 在冠脈病變患者的分級(jí)和危險(xiǎn)分層中可能起作用［30］。

3.2 同型半胱氨酸與急性冠狀動(dòng)脈綜合征

前述提到即使輕度升高的血漿Hcy 濃度也會(huì)顯著增加血小板的活化，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，而血栓形成參與急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）全過(guò)程，郝國(guó)慶等［31］研究顯示，高Hcy 濃度可以在急性心肌梗死的臨床診斷中發(fā)揮重要價(jià)值，他們發(fā)現(xiàn)入院時(shí)有急性心肌梗死的93 例患者的Hcy 濃度明顯高于同時(shí)期健康對(duì)照者，經(jīng)過(guò)1 個(gè)月治療后，患者的Hcy 濃度明顯低于治療前，但仍然高于健康組。國(guó)外研究應(yīng)用SYNTAX 評(píng)分評(píng)估ACS 患者的冠脈病變程度，高分組的Hcy 濃度高于低分組，運(yùn)用多元線(xiàn)性回歸分析顯示，Hcy 濃度（β=0.144，P=0.017）與SYNTAX 評(píng)分呈獨(dú)立相關(guān)［32］。

3.3 同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈病變的預(yù)后

Peng等［33］通過(guò)12項(xiàng)共納入23 623例受試者的前瞻性研究顯示，最高濃度的Hcy 冠心病患者病死率較最低濃度的Hcy增加了66%。此外，劑量-反應(yīng)分析顯示，每增加5 μmol/L的Hcy 濃度，可以使患者的冠心病病死率增加52%，Hcy 濃度升高是后續(xù)心血管病死率或全因病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而，一項(xiàng)關(guān)于通過(guò)降低Hcy 來(lái)觀察干預(yù)措施的有效性結(jié)果不令人滿(mǎn)意，對(duì)71 422 例受試者進(jìn)行了15 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，心肌梗死的患者中通過(guò)聯(lián)合給予維生素B6 或B12 等來(lái)降低血液中的Hcy 濃度的干預(yù)效果與安慰劑相比，在任何原因引起的死亡或不良反應(yīng)方面沒(méi)有差異［34］。這些實(shí)驗(yàn)的失敗可能與抗高血壓藥物、他汀類(lèi)藥物和抗血小板藥物等混雜因素有關(guān)，而且參與者年齡也是一個(gè)不可忽視的因素。

4 總 結(jié)

高Hcy 濃度與冠脈病變存在相關(guān)性，這種相關(guān)性參與了冠脈病變的發(fā)生和進(jìn)展。然而，降低Hcy 濃度對(duì)心血管疾病的預(yù)后仍不明確，仍需進(jìn)一步研究其引起冠脈病變的機(jī)制，也還需要更多更嚴(yán)格的大規(guī)模的臨床前瞻性研究，為預(yù)防由其導(dǎo)致的心血管疾病提供新的可能性。