難溶性藥物滲透泵控釋制劑研究進(jìn)展

陳靈楠，呂超君，岳 卓，常艷玲

(上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，上海 200137)

滲透泵控釋制劑被認(rèn)為是一種較理想的緩控釋給藥系統(tǒng)。該劑型以滲透壓差為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)為特征，釋藥速率平穩(wěn)，血藥濃度波動(dòng)小，且釋藥行為不受環(huán)境pH值、食物及胃腸道蠕動(dòng)等因素影響，體內(nèi)外的相關(guān)性良好，已成為國(guó)內(nèi)外緩控釋制劑研究的重要關(guān)注點(diǎn)。

1 概述

1955年，Rose與Nelson首次在藥物傳遞系統(tǒng)當(dāng)中應(yīng)用滲透泵原理，利用滲透壓差使藥物從釋藥裝置開(kāi)孔處釋出。上世紀(jì)70 年代，Theeuwes 提出了初級(jí)單室滲透泵，使?jié)B透泵制劑簡(jiǎn)化為普通包衣片，從而能夠進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)[1]。

最初，滲透泵技術(shù)應(yīng)用于水溶性相對(duì)較好的藥物，在片芯加入滲透壓促進(jìn)劑，制成初級(jí)滲透泵(EOP)，藥物飽和水溶液由半透膜上的小孔均勻釋出。但對(duì)難溶性藥物來(lái)說(shuō)，通過(guò)水溶性促滲劑難以維持恒定的滲透壓差，無(wú)法勻速完全釋藥，不能制成初級(jí)滲透泵。

隨著滲透泵制劑相關(guān)理論技術(shù)研究的深入，多種新型滲透泵制劑被研發(fā)出來(lái)。目前，對(duì)于難溶性藥物，主要通過(guò)片芯中的高分子材料吸水膨脹，形成滲透壓及溶脹壓，將藥物與高分子材料以混懸液的形式從釋藥小孔中推出。應(yīng)用此種方法可將難溶性藥物制成單室單層滲透泵制劑、推拉式滲透泵制劑和夾芯式滲透泵制劑。

2 單室單層型滲透泵制劑

單層型滲透泵制劑與普通速釋制劑工藝相似，制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低?？墒褂酶叻肿硬牧献鰹闈B透壓活性物質(zhì)制備單層滲透泵片，水分透過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，高分子材料快速水化，形成一定粘度的藥物混懸液，利用推進(jìn)層高分子材料水化產(chǎn)生的溶脹壓及滲透壓，從釋藥孔中釋出，釋藥行為符合Poiseuille定律[2]。

但難溶性藥物單層滲透泵片的片芯中高濃度及滲透壓形成難度較大，不能維持持久恒定的釋藥速率，需要進(jìn)行優(yōu)化，可采用多種技術(shù)提高難溶性藥物的溶解度。第一，加入酸堿性助溶劑。很多難溶性藥物的溶解度依賴(lài)pH值，中性水環(huán)境下難溶，加入酸堿助溶劑后，溶解度能夠得到顯著改善。Verma等在片芯中加入一定量的緩沖鹽改善藥物溶解度，制備得到尼美舒利滲透泵控釋制劑[3]。第二，將藥物制成為固體分散體，也就是將藥物高度分散到固體載體當(dāng)中，使藥物溶解度得到顯著提升。嚴(yán)巍等的研究中，將難溶性藥物姜黃素制備成固體分散體，制備單層滲透泵片，獲得了持久勻速的近零級(jí)釋藥速率[4]。黃瑜等利用固體分散體技術(shù)，將延胡索乙素制備成單層滲透泵片，釋藥速率持久勻速[5]。第三，將藥物制備成β-環(huán)糊精包合物。Okimoto等以氫化潑尼松[6]為模型藥物，以硫代丁基醚-β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精為包合材料，制備得到滲透泵型控釋制劑。有些情況下，要將一種難溶性藥物制成單層滲透泵控釋制劑，需要以上幾種方法聯(lián)合應(yīng)用。

3 推拉式滲透泵制劑

推拉式雙層滲透泵片的片芯包括含藥層和助推層，片芯外包裹半滲透衣膜，半透膜含藥層面有一釋藥小孔。水分經(jīng)半透膜滲入片芯，含藥層中的高分子材料迅速水化，形成一定粘度的藥物混懸液，均勻混懸而不析出，助推層中的高分子材料吸水膨脹，將藥物混懸液經(jīng)釋藥小孔勻速推出。迄今為止，國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)應(yīng)用這種技術(shù)的難溶性藥物滲透泵片上市，如：硝苯地平控釋片(拜新同-拜耳，欣然-上?，F(xiàn)代制藥)、格列吡嗪控釋片(瑞易寧-輝瑞)。

雙層滲透泵制劑技術(shù)是現(xiàn)階段難溶性藥物滲透泵制劑工業(yè)化最成熟的方法。但其制備工藝較復(fù)雜，包括壓制雙層片芯、包半透膜衣、打孔。工業(yè)化生產(chǎn)中，還存在辯識(shí)打孔面(含藥層)的問(wèn)題，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的技術(shù)要求較高。以上都制約了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用，只有部分掌握了核心技術(shù)的制藥企業(yè)有產(chǎn)品上市。

雙層滲透泵片含藥層中的高分子促滲聚合物屬于助懸劑，能使難溶性藥物以混懸液形式存在，主要應(yīng)用的促滲聚合物有聚維酮、聚氧乙烯和羥丙甲纖維素等。研究指出，促滲聚合物的分子量不同，黏度不同，會(huì)對(duì)助懸效果產(chǎn)生影響，因此，選取合適分子量的促滲聚合物非常重要[7]。

近年來(lái)，雙層滲透泵制劑技術(shù)開(kāi)始廣泛應(yīng)用于中藥領(lǐng)域，多種中藥提取物采用該技術(shù)獲得了較為理想的釋藥行為。趙興業(yè)等所制備的鉤藤堿雙層滲透泵控釋片，體外釋藥行為符合零級(jí)模型[8]。陳藝等的研究，解決了齊墩果酸提取物黏度高,不易釋放完全的問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了藥物體外零級(jí)釋放和完全釋放[9]。吳先闖等制備了高烏甲素單層滲透泵片和雙層滲透泵片，對(duì)比了兩者的體外釋藥行為：高烏甲素雙層滲透泵零級(jí)釋藥效果明顯更優(yōu)，且累積釋放度也較高[10]。

在此類(lèi)滲透泵制劑基礎(chǔ)上，人們開(kāi)發(fā)了多種新劑型。美國(guó) Alza公司依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)，開(kāi)發(fā)了鹽酸維拉帕米擇時(shí)滲透泵片[11]，組成為：片芯、半滲透衣膜和釋藥孔。片芯為雙層片：一層是含藥層，包含鹽酸維拉帕米和滲透活性物質(zhì)，外加一層親水凝膠；另一層是推進(jìn)層，包含聚氧乙烯、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等高分子材料。該產(chǎn)品的延遲釋放效果由三部分完成：(1)半透膜的水化時(shí)間；(2)延遲層(親水凝膠層)的水化時(shí)間；(3)片芯的水化時(shí)間。

4 夾芯式滲透泵制劑

夾芯式三層滲透泵片的片芯包括推進(jìn)層和兩端含藥層，片芯外包裹半滲透衣膜，兩端含藥層面各有一釋藥小孔。水分經(jīng)半透膜滲入片芯，含藥層水化后形成藥物混懸液，推進(jìn)層水化膨脹，推動(dòng)藥物混懸液從兩端的釋藥孔釋放。夾芯式滲透泵片的制備工藝包括：壓制三層片芯、包半透膜衣、打孔，其中打孔工序無(wú)需識(shí)別含藥層，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

劉龍孝等制備了硝苯地平夾芯三層滲透泵片，包括片芯、半滲透衣膜和兩個(gè)釋藥孔。片芯共三層，中間是推動(dòng)層，兩端是含藥層，研究驗(yàn)證：夾芯滲透泵片的體外釋藥行為與市售雙層滲透泵片基本一致[12]。

夾芯式滲透泵制劑還可用于將不同溶解性或不同機(jī)理的藥物制備成復(fù)方制劑，使兩種藥物同步釋放。為使兩端含藥層藥物有不同的釋藥速率，“雙速控釋”，不同含藥層還可打不同孔徑的釋藥孔或者制備不對(duì)稱(chēng)形狀片芯使得兩端半透膜厚度產(chǎn)生差異。趙志全等將上述兩種方法結(jié)合應(yīng)用，制備阿西莫司/辛伐他汀夾芯式三層滲透泵片，所得產(chǎn)品12小時(shí)的釋藥曲線(xiàn)基本呈線(xiàn)性，零級(jí)釋藥特征明顯[13]。

5 結(jié)語(yǔ)

與其他緩控釋劑型相比，口服滲透泵控釋制劑以零級(jí)釋藥為主要特征，釋藥速率平穩(wěn)，釋藥行為不受環(huán)境pH值、食物及胃腸道蠕動(dòng)等因素影響，體內(nèi)外的相關(guān)性較好。難溶性藥物的水溶性較差，將其制備成滲透泵控釋制劑能夠使藥物的有效性及安全性得到顯著提升，但其制備工藝工序多，工藝參數(shù)控制嚴(yán)格，工業(yè)化大生產(chǎn)難度大。相關(guān)藥學(xué)理論與技術(shù)在不斷地發(fā)展和完善，難溶性藥物滲透泵控釋制劑的研發(fā)前景愈加廣闊，后續(xù)一定有更多滲透泵制劑研發(fā)上市。