血清Lp-PLA2、MMP-9表達(dá)水平與缺血性腦卒中患者血管性癡呆的相關(guān)性

寧 慶，尹浩軍，孫廣鋒，王 斐

(武警湖北省總隊(duì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430061)

缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是指由于腦供血動脈狹窄或閉塞引起腦供血不足而導(dǎo)致的腦組織壞死，約占腦卒中的60%～70%[1]。血管性癡呆(vascular dementia，VD)是AIS常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為記憶力、認(rèn)知能力、行為能力等腦功能下降[2]。隨著人們生活方式改變及人口老齡化加劇，VD發(fā)生率逐年上升，給社會和家庭帶來了沉重的護(hù)理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。VD目前尚無有效治療手段，仍以預(yù)防為主，因此AIS導(dǎo)致的VD的影響因素分析已成為臨床研究熱點(diǎn)之一。既往研究發(fā)現(xiàn)[4-5]磷脂酶A2(1ipoprotein associated-phospholipase A2，Lp-PLA2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)與缺血性腦卒中致血管性癡呆有關(guān)，但研究存在納入病例數(shù)較少，研究時(shí)間較短的缺點(diǎn)，故本研究就血清Lp-PLA2、MMP-9表達(dá)水平與AIS患者VD相關(guān)性進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，按照研究方案選擇2017年5月至2019年5月本院收治的109例AIS患者為研究對象，根據(jù)其是否發(fā)生血管性癡呆分為血管性癡呆組(n=50)和非血管性癡呆組(n=59)。血管性癡呆組：男性26例，女性24例；年齡60～85歲，平均年齡(68.11±7.33)歲；病情嚴(yán)重程度[2]：輕度[18分<簡易精神狀態(tài)評價(jià)量表(MMSE)≤24分]16例，中度(14分0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較 (例，%)

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)典型臨床表現(xiàn)結(jié)合腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)檢查診斷為AIS及血管性癡呆；②肝腎功能正常；③凝血功能正常；④自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并內(nèi)分泌代謝性疾??；②有嚴(yán)重臟器功能衰竭；③合并腫瘤血液??；④漢密爾頓抑郁量表(hamilton rating scale for depression，HAMD)測評≥8分為抑郁；⑤有嚴(yán)重復(fù)合傷或聯(lián)合傷。

1.3 研究方法

兩組患者入院后記錄其一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、家族史等，采集其晨起空腹靜脈血5 mL，采用離心機(jī)(遼寧富一機(jī)械有限公司)以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清Lp-PLA2、MMP-9水平，Lp-PLA2檢測試劑盒由上海莼試生物技術(shù)有限公司提供，MMP-9檢測試劑盒由上海百蕊生物科技有限公司提供。所有操作由專業(yè)人士嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 血清Lp-PLA2、MMP-9水平

血管性癡呆組血清Lp-PLA2、MMP-9水平顯著高于非血管性癡呆組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表2)，提示血清Lp-PLA2、MMP-9在缺血性腦卒中血管性癡呆患者中呈高表達(dá)水平，兩者可能參與了缺血性腦卒中患者血管性癡呆的發(fā)生。

表2 兩組血清Lp-PLA2和MMP-9水平

2.2 血管性癡呆嚴(yán)重程度與AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平

按照MMSE評價(jià)量表，將血管性癡呆患者分為輕、中、重度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中度血管性癡呆的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平顯著高于輕度血管性癡呆的AIS患者；重度血管性癡呆的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平顯著高于中度血管性癡呆的AIS患者，說明血清Lp-PLA2、MMP-9水平與血管性癡呆的嚴(yán)重程度相關(guān)(表3)。

表3 血管性癡呆嚴(yán)重程度不同的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平

2.3 血管性癡呆組血清Lp-PLA2、MMP-9水平相關(guān)性

血管性癡呆組血清Lp-PLA2、MMP-9水平呈正相關(guān)(r=0.487，P<0.001，圖1)，提示血清Lp-PLA2、MMP-9可能在缺血性腦卒中致血管性癡呆發(fā)生和發(fā)展過程中具有協(xié)同作用。

圖1 血管性癡呆組血清Lp-PLA2、MMP-9水平相關(guān)性

2.4 多因素Logistic回歸分析AIS患者血管性癡呆的影響因素

本研究將潛在危險(xiǎn)因素變量作為自變量，AIS患者血管性癡呆作為因變量，帶入Logistics回歸模型中，進(jìn)行多因素分析，提示血清Lp-PLA2、MMP-9水平獨(dú)立影響AIS患者血管性癡呆的發(fā)生，血清Lp-PLA2、MMP-9水平升高的AIS患者發(fā)生血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是血清Lp-PLA2、MMP-9水平正常的AIS患者的2.014倍、2.422倍(表4、表5)。

表4 多因素Logistic回歸分析的賦值情況

表5 多因素Logistic回歸分析AIS患者血管性癡呆的影響因素

3 討 論

VD是AIS常見并發(fā)癥，可累及視覺、運(yùn)動、語言、泌尿等系統(tǒng)，影響認(rèn)知和記憶能力，甚至喪失自理能力，重癥者可致死[6-7]。因此早期預(yù)測VD對于緩解病情有著重要意義。

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酞水解酶，是一種炎性細(xì)胞分泌的能促使氧化磷脂水解的磷脂酶，由血管內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞分泌，可催化多種氧化磷脂(oxidized phospholipids，OXPAPC)Sn-2位上醋鍵水解，產(chǎn)生溶血磷脂[8]。此外Lp-PLA2也是一種血管特異性炎癥標(biāo)志物，能水解氧化低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)中的氧化磷脂及血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)，生成脂類促炎物質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮功能異常[9]。研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2可促使較脆弱的粥樣硬化斑塊破裂，導(dǎo)致腦血管事件發(fā)生而增加癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究結(jié)果顯示血管性癡呆組血清Lp-PLA2水平顯著高于非血管性癡呆組，且其水平隨VD嚴(yán)重程度增加而升高，提示血清Lp-PLA2與AIS致VD發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。MMP-9是人體內(nèi)最重要的蛋白酶之一，屬于基質(zhì)金屬蛋白酶超家族成員，可降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix，ECM)，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、趨化因子等細(xì)胞因子活性，保護(hù)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，PMNE)活性，參與呼吸道和肺重建[11-12]。此外，MMP-9可通過釋放血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)參與血管生成[13]。既往研究資料顯示,MMP-9抑制劑可有效預(yù)防As形成和保護(hù)缺血性腦損傷[14]。另有文獻(xiàn)報(bào)道MMP-9與糖耐量減低并發(fā)血管性癡呆有關(guān)[15]，本研究結(jié)果顯示血管性癡呆組血清MMP-9水平顯著高于非血管性癡呆組，且其水平隨VD嚴(yán)重程度增加而升高，提示血清MMP-9水平與AIS患者VD發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)。另外，本研究進(jìn)一步分析顯示，VD患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平呈正相關(guān)，且血清Lp-PLA2、MMP-9是VD的危險(xiǎn)因素，提示血清Lp-PLA2、MMP-9在VD發(fā)生和發(fā)展過程中有相似作用。分析其因可能是：AIS患者腦組織壞死后，Lp-PLA2、MMP-9共同引起機(jī)體炎癥細(xì)胞對腦血管浸潤，造成腦內(nèi)血管供血不足，導(dǎo)致腦缺血缺氧，腦功能全面衰退，從而導(dǎo)致VD發(fā)生。這些結(jié)果說明，Lp-PLA2、MMP-9對AIS血管性癡呆具有一定預(yù)測作用，臨床上可通過檢測患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平，結(jié)合患者個(gè)人綜合因素，可能對VD病情進(jìn)行控制和判斷，制定有效治療方案有一定幫助。

綜上所述，血清Lp-PLA2、MMP-9在AIS致血管性癡呆患者血清中呈高水平狀態(tài)，與血管性癡呆發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)，血清Lp-PLA2、MMP-9有望成為AIS導(dǎo)致的血管性癡呆的預(yù)測指標(biāo)。但其具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。