Gitelman綜合征1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

何俊俊，陳月平，趙詠莉，華 強(qiáng)，孟祥健，李 勤，張斌華，高家林

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 內(nèi)分泌科,安徽 蕪湖 241001;2.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241000)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)被認(rèn)為是一種遺傳性、腎小管失鹽性、常染色體隱性疾病，主要特征為低血鉀、低血鎂(故又稱(chēng)為家族性低鉀低鎂血癥)、低血氯、低尿鈣、代謝性堿中毒，血壓正?；蚱?，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活[1]，發(fā)病機(jī)制為位于常染色體16q13的SLC12A3基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致編碼腎遠(yuǎn)曲小管Na+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)通道(Na+-Cl-cotransporter,NCCT)的基因發(fā)生突變[2]。GS在全球范圍內(nèi)發(fā)病并不罕見(jiàn)，既往認(rèn)為中國(guó)人GS發(fā)病率低，可能與國(guó)內(nèi)醫(yī)師對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不足及相關(guān)基因檢測(cè)技術(shù)有限有關(guān)。本研究旨在對(duì)弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的1例GS患者的診療經(jīng)過(guò)及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)和復(fù)習(xí)，達(dá)到增加臨床工作者對(duì)GS認(rèn)識(shí)的目的。

1 病例資料

患者女，38歲，因“四肢乏力、胸悶10年余，加重1月”入院?；颊?008年開(kāi)始出現(xiàn)四肢乏力、胸悶，多次于蕪湖五院檢查均提示低鉀血癥，予以口服補(bǔ)鉀治療，效果不佳，期間上述癥狀反復(fù)發(fā)生，間斷口服氯化鉀治療，2018年11月再次因四肢乏力入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以靜脈聯(lián)合口服補(bǔ)鉀后癥狀有所緩解，建議上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步檢查，未予重視，近1個(gè)月來(lái)患者自覺(jué)上訴癥狀較前加重，就診弋磯山醫(yī)院門(mén)診，擬“低鉀待查”收治。病程中患者常有面部麻木感，雙下肢關(guān)節(jié)疼痛，偶有下肢水腫，無(wú)口干、多飲，夜尿增多，約2～3次/夜。既往無(wú)慢性胃腸道病史，否認(rèn)服用利尿劑及其他藥物史，飲食及睡眠可。17歲初潮，月經(jīng)規(guī)律，發(fā)育正常，適齡婚配，育有1子，配偶及兒子體健。外祖父母為近親婚配，母親有兄弟姐妹5人，無(wú)一人發(fā)病，查電解質(zhì)均正常。

查體：血壓97/68mmHg，陶瑟征、面神經(jīng)叩擊征陰性，心、肺、腹均未見(jiàn)異常。

基因檢測(cè)由合肥金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心完成檢測(cè)。結(jié)果表明SLC12A3基因有2處錯(cuò)義雜合突變，其中一個(gè)位于第8號(hào)外顯子，8c.1000C>T，對(duì)應(yīng)的蛋白突變?yōu)椋簆.Arg334Trp；另一個(gè)突變位于第12號(hào)外顯子，12c.1456G>A，對(duì)應(yīng)的蛋白突變?yōu)椋簆.Asp486Asn。對(duì)其父母進(jìn)行基因檢測(cè)，父親第8號(hào)外顯子為雜合攜帶，第12號(hào)外顯子未檢測(cè)到突變，母親第12號(hào)外顯子為雜合攜帶，第8號(hào)外顯子未檢測(cè)到突變。

診治與隨訪(fǎng)：結(jié)合癥狀、查體、輔檢及基因結(jié)果，本例患者GS診斷明確。予口服氯化鉀注射液1.0 g， tid糾正低鉀、口服門(mén)冬氨酸鉀鎂596.0 mg，tid糾正低血鎂，患者乏力、胸悶不適好轉(zhuǎn)，夜尿次數(shù)減少，復(fù)查電解質(zhì)較前好轉(zhuǎn)。出院前血鉀為3.98 mmol/L，血鎂為0.54 mmol/L。隨訪(fǎng)4個(gè)月，血鉀波動(dòng)在3.0～3.5 mmol/L，血鎂波動(dòng)在0.54～0.58 mmol/L。

2 討論

GS屬于常染色體隱性遺傳疾病，只有當(dāng)SLC12A3基因突變時(shí)才發(fā)病，臨床上常見(jiàn)復(fù)合雜合突變和單雜合突變[1]。本例患者為復(fù)合雜合突變，因此有典型的臨床表現(xiàn)。根據(jù)孟德?tīng)栠z傳學(xué)定律，攜帶者父母每次生育的子女成為患者的概率均為25%，這種攜帶相同致病突變基因的風(fēng)險(xiǎn)也存在于患者父母的其他親屬中，因此，如果患者屬于近親婚配或婚配同樣的情況下，一個(gè)家系中可能連續(xù)兩代出現(xiàn)GS患者。臨床上有近親婚配的后代發(fā)生GS的報(bào)道[3]。本例患者外祖父與外祖母屬于近親婚配，因此對(duì)于臨床上有低鉀血癥，且親屬為近親婚配者，要考慮到GS的可能，完善基因篩查。

GS患者臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性，診斷及鑒別診斷主要有賴(lài)于實(shí)驗(yàn)室結(jié)果(臨床簡(jiǎn)稱(chēng)“五低一高”)。其中低血鎂、低尿鈣對(duì)GS的診斷及鑒別診斷至關(guān)重要[4]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)也有血鎂正常的GS的案例報(bào)道，據(jù)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)基因診斷確診的血鎂正常的GS患者約占8%～22%[5-7]。目前血鎂正常的GS被認(rèn)為是一種臨床表現(xiàn)較輕的亞型[8]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，GS患者一般表現(xiàn)為RAAS系統(tǒng)激活，即醛固酮水平升高，但本例患者多次查醛固酮均正常，考慮可能為長(zhǎng)期低血鉀對(duì)醛固酮的抑制作用。

GS與Bartter綜合征(Bartter syndrome，BS)臨床表現(xiàn)極為相似，長(zhǎng)期以來(lái)，GS被認(rèn)為是BS的一種亞型，直至1996年Simon等[9]通過(guò)基因分析才將兩者作為兩種獨(dú)立的疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)。兩者的主要鑒別點(diǎn)為血鎂水平、尿鈣水平、發(fā)病年齡、生產(chǎn)發(fā)育情況，基因突變位點(diǎn)等，詳見(jiàn)表1[4]。

表1 GS和BS的鑒別要點(diǎn)

目前，基因檢測(cè)在世界范圍內(nèi)被公認(rèn)是診斷GS的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，基因依據(jù)是SLC12A3基因中檢測(cè)到2個(gè)致病的突變位點(diǎn)。目前已發(fā)現(xiàn)的SLC12A3基因突變位點(diǎn)有400多個(gè)(人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)http://www.hgmd.org)。本例患者的2個(gè)突變位點(diǎn)(A334T、A486A)，雖不屬于亞裔地區(qū)常見(jiàn)位點(diǎn)(T60M和D486N[10-13])，但均收錄在dbSNP147數(shù)據(jù)庫(kù)中(rs770702194、rs753523115)。從基因結(jié)構(gòu)改變的類(lèi)型上看，目前已明確的SLC12A3常見(jiàn)基因突變有移碼突變(框移突變)和堿基置換突變(剪切位點(diǎn)突變)；按遺傳信息的改變方式，其突變有無(wú)義突變和錯(cuò)義突變，錯(cuò)義突變最常見(jiàn)，占60%以上[1]。本例患者即為堿基置換突變(錯(cuò)義突變)。

目前，全球范圍內(nèi)均無(wú)根治GS的辦法，治療主要以改善癥狀為主。治療方法主要包括替代治療(補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂)及針對(duì)病理生理機(jī)制的治療(如使用保鉀類(lèi)利尿劑)，其中以前者為最重要的干預(yù)方法，共識(shí)推薦“食補(bǔ)+藥補(bǔ)”的原則。治療目標(biāo)是血鉀≥3.0 mmol/L，血鎂≥0.6 mmol/L[14]。但長(zhǎng)期的鉀、鎂制劑攝入而引起的胃腸道反應(yīng)(如胃部刺激、腹瀉等)是部分患者難以耐受、依從性差的原因之一，螺內(nèi)酯是升高血鉀較有效的方法，但使用時(shí)需要注意監(jiān)測(cè)血壓及補(bǔ)充鎂制劑。本例患者血壓偏低，故未使用螺內(nèi)酯治療。對(duì)于有基因突變攜帶而無(wú)臨床癥狀者，可不予補(bǔ)鉀治療，每年復(fù)查電解質(zhì)1～2次。

GS被認(rèn)為是罕見(jiàn)疾病，發(fā)病率約為1/50 000，但雜合攜帶者約為1/100，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的開(kāi)展，更多低鉀血癥最終被確診為GS[15]。研究發(fā)現(xiàn)，近1/3的GS患者有明確家族史[11]。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)增加對(duì)GS的認(rèn)識(shí)，對(duì)可疑患者，必要時(shí)對(duì)其直系親屬行基因檢測(cè)，減少臨床漏、誤診。