微生物在痤瘡發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

楊 帆，周曉鴻

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650101）

痤瘡是毛囊皮脂腺單位的一種炎癥性疾病，好發(fā)于青少年，發(fā)病部位主要位于額面部，其次為胸背部及肩部，臨床可表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕形成。遺傳背景下激素誘導(dǎo)的皮脂腺過(guò)度分泌脂質(zhì)、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌等毛囊微生物增殖及炎癥和免疫反應(yīng)，是目前公認(rèn)的痤瘡發(fā)病的四大要素。微生物一直被認(rèn)為是導(dǎo)致痤瘡發(fā)展的重要因素之一，近年來(lái)，關(guān)于微生物在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的研究取得一些進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 微生物在痤瘡發(fā)病中的作用

1.1 痤瘡丙酸桿菌 痤瘡丙酸桿菌（P.acnes）是一種革蘭染色陽(yáng)性的兼性厭氧菌，主要寄居在毛囊皮脂腺內(nèi)，為皮膚正常寄生菌，也是毛囊皮脂腺內(nèi)數(shù)量最多的微生物，約占89%[1]。P.acnes誘導(dǎo)和維持炎癥反應(yīng)，在痤瘡的發(fā)病中起著重要作用，它可以通過(guò)以下多個(gè)方面參與痤瘡的發(fā)病。

在先天免疫反應(yīng)方面，P.acnes通過(guò)激活角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的Toll樣受體（TLR），刺激炎癥因子如白介素（IL）-1α、IL-6、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF）-α及抗菌肽（AMP）如β-防御素-2 （hBD2）的分泌，引起及加重炎癥反應(yīng)[2-5]。P.acnes還可通過(guò)激活NOD樣受體蛋白3（NLRP3）-炎性小體和蛋白酶Caspase 1，導(dǎo)致產(chǎn)生大量IL-1β[6]；以及使能夠分解細(xì)胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9分泌增加[5]，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

在適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面，Ashbee等[7]發(fā)現(xiàn)P.acnes特異性的IgG亞類的效價(jià)在實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的血清之間有差異，提示P.acnes的抗體可能與尋常痤瘡的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)P.acnes有誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖分化的作用，可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞及Th17/Th1細(xì)胞，增加IFN-γ和IL-17α的表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)[8]。

P.acnes還通過(guò)其他許多機(jī)制參與痤瘡發(fā)病。P.acnes可以通過(guò)激活表皮中胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體系統(tǒng)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)粉刺的形成[9]。另外，P.acnes還可產(chǎn)生多種酶對(duì)炎癥的發(fā)生發(fā)展推波助瀾，如脂肪酶可促進(jìn)皮脂分解為刺激性的游離脂肪酸；透明質(zhì)酸裂解酶可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸。近年來(lái)，關(guān)于P.acnes在痤瘡中生物膜的形成也越來(lái)越被各研究者重視。生物膜是復(fù)雜的微生物聚集體，微生物黏附于細(xì)胞表面后開(kāi)始分泌細(xì)胞外多糖，然后將自身包裹在其中。Burkhart等[10]認(rèn)為P.acnes生物膜可能起黏合劑樣的作用，導(dǎo)致漏斗中的角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)聚力增強(qiáng)和微粉刺的形成。Jahns等[11]發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，痤瘡樣本中的P.acnes在皮脂腺毛囊中更常形成生物膜，這支持了P.acnes生物膜的形成或許在痤瘡的發(fā)病中起到一定作用。

1.2 金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,S aureus）S aureus是一種革蘭陽(yáng)性球菌，是人類化膿性感染的主要病原菌，能夠引起多種社區(qū)及醫(yī)院感染。關(guān)于S aureus是否是痤瘡的致病因素目前只有很少的討論。Dreno等[12]通過(guò)16SrRNA高通量測(cè)序的方法發(fā)現(xiàn)在痤瘡患者中，與非病變皮膚相比，S aureus在粉刺、丘疹和膿皰表面的含量更高，并且其數(shù)量隨著嚴(yán)重程度的增加而增加。而目前關(guān)于S aureus是否在痤瘡發(fā)病中發(fā)揮作用還存在較大爭(zhēng)議。

1.3 表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis,S epidermidis） S epidermidis是一種凝固酶陰性的革蘭陽(yáng)性球菌，它具有逃逸機(jī)體先天免疫防御、低毒性等特點(diǎn)，是一種重要的機(jī)會(huì)病原體，是院內(nèi)感染的常見(jiàn)原因，尤其是留置醫(yī)療器械上最常見(jiàn)的感染源[13]。但同時(shí)，S epidermidis又是健康人類皮膚上正常菌群的主要組成部分，可作為屏障，對(duì)維持皮膚穩(wěn)態(tài)有重要作用。S epidermidis產(chǎn)生的酚溶性調(diào)節(jié)蛋白能選擇性地抑制金黃色葡萄球菌和A型鏈球菌等皮膚病原體，還能與宿主AMPs協(xié)同作用增強(qiáng)殺滅作用[14]。Bek-Thomsen等[15]發(fā)現(xiàn)在痤瘡毛囊皮脂腺內(nèi)定植的微生物中6.8%～47.3%為S epidermidis，僅次于P.acnes，但目前尚沒(méi)有明確證據(jù)表明S epidermidis在痤瘡發(fā)作中起積極作用。研究表明，S epidermidis可通過(guò)發(fā)酵產(chǎn)生的琥珀酸抑制P.acnes的生長(zhǎng)[16]。S epidermidis還可通過(guò)抑制TLR2 mRNA降低TLR2蛋白的表達(dá)，從而抑制P.acnes誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子[17]。Claudel等[18]發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者的毛囊皮脂單位中的P.acnes和S epidermidis之間的不平衡，有利于系統(tǒng)型IA1 P.acnes的生長(zhǎng)，可能無(wú)法使S epidermidis充分發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，限制皮膚P.acnes的生長(zhǎng)從而維護(hù)皮膚穩(wěn)態(tài)。因此，痤瘡可能與P.acnes和S epidermidis之間的不平衡相關(guān)。

1.4 腸道菌群（intestinal microfl ora） 人們很早便意識(shí)到痤瘡與胃腸道間存在關(guān)聯(lián)。早在20世紀(jì)90年代，皮膚科醫(yī)生John H.Stokes和Donald M.Pillsbury就曾假設(shè)情緒狀態(tài)（例如抑郁和焦慮）可以改變正常的腸道微生物群，增加腸道通透性，并導(dǎo)致全身性炎癥[19]。近年來(lái)，已有越來(lái)越多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證了這種腸-腦-皮膚理論[20]。腸道微生物和口服益生菌可以通過(guò)影響全身炎癥、氧化應(yīng)激、血糖控制、組織脂質(zhì)含量甚至情緒的能力，與皮膚特別是與痤瘡嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)[21]。腸道益生菌的補(bǔ)充不僅可以調(diào)節(jié)腸道的局部免疫系統(tǒng)，還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，繼而改善免疫防御機(jī)制，并且改善皮膚中的不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。

1.5 馬拉色菌（Malassezia） 馬拉色菌是寄生于正常人體及動(dòng)物表皮的機(jī)會(huì)性致病菌，是一種雙相型酵母菌，有明顯嗜脂性，與馬拉色菌毛囊炎、花斑癬、脂溢性皮炎、銀屑病及特應(yīng)性皮炎等多種皮膚疾病相關(guān)[22]。近年來(lái)，有研究顯示馬拉色菌與痤瘡亦有密切聯(lián)系。Numata等[23]檢測(cè)了100名日本痤瘡患者與28名健康人的皮膚的馬拉色菌數(shù)量，發(fā)現(xiàn)痤瘡患者的球形馬拉色菌數(shù)量顯著高于健康對(duì)照組，提示球型馬拉色菌可能與痤瘡致病相關(guān)。也有李璟蓉等[24]學(xué)者對(duì)合并馬拉色菌感染的痤瘡患者行抗真菌治療并取得了良好療效。關(guān)于馬拉色菌參與疾病的發(fā)生的機(jī)制，Baroni等[25]發(fā)現(xiàn)馬拉色菌可通過(guò)toll樣受體2（TLR-2）影響角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子及抗炎細(xì)胞因子的能力。另外，馬拉色菌分泌的酯酶也可損害上皮屏障功能，并且將三酰甘油分解為游離脂肪酸加重炎癥反應(yīng)。關(guān)于馬拉色菌在痤瘡發(fā)病中的其他機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 皮膚微生態(tài)失衡與痤瘡

皮膚微生物和人體皮膚細(xì)胞一起構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)環(huán)境，成為皮膚防御系統(tǒng)的重要組成部分。它們與宿主之間相互依賴、相互制約，對(duì)維系皮膚健康至關(guān)重要。當(dāng)微生物之間或者微生物與宿主之間的平衡受到破壞，便會(huì)導(dǎo)致致病微生物繁殖或正常微生物過(guò)量繁殖、皮膚異常免疫反應(yīng)，從而可引起或加重多種皮膚疾病。

皮膚的正常微生物群一方面在維護(hù)皮膚的正常生理功能中發(fā)揮著重要作用，如S epidermidis可限制P.acnes的過(guò)度克隆，并抑制P.acnes引起的炎癥反應(yīng)。而另一方面，P.acnes可通過(guò)水解三酰甘油和分泌丙酸的方式調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺單位的pH值，從而限制金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌的繁殖[26]。對(duì)于痤瘡患者，雖然研究顯示，其皮膚中的P.acnes與健康人相比沒(méi)有數(shù)量上的差異[1]，但痤瘡患者與健康人P.acnes的系統(tǒng)型卻不盡相同?；诨蛐蛄锌蓪.acnes分為6種系統(tǒng)型：IA1、IA2、IB、IC、Ⅱ和Ⅲ型[27]。Dagnelie等[28]發(fā)現(xiàn)，在近75%的痤瘡患者中，P.acnes的系統(tǒng)型在面部和背部都是相同的，而只有大約45%的健康受試者才是這種情況。在健康組中，系統(tǒng)型IA1（39%）和Ⅱ（43%）是主要系統(tǒng)型，而痤瘡組IA1（84%），尤其是背部（96%）是主要系統(tǒng)型。這或許也與上文中提到的P.acnes和S epidermidis之間的不平衡相關(guān)。不同的系統(tǒng)型在皮膚穩(wěn)態(tài)及免疫應(yīng)答中起著不同的作用。Barnard等[29]發(fā)現(xiàn)P.acnes的Ⅰ型菌株比Ⅱ型和Ⅲ型產(chǎn)生更高水平的卟啉，而卟啉可以產(chǎn)生活性氧，從而誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥反應(yīng)。Yu等[30]發(fā)現(xiàn)與痤瘡相關(guān)的系統(tǒng)型，在外周血單核細(xì)胞中誘導(dǎo)更高水平的干擾素（IFN）-γ和IL-17；另外，與健康皮膚相關(guān)的系統(tǒng)型誘導(dǎo)更高水平的IL-10，這種差異顯示與痤瘡相關(guān)的P.acnes誘導(dǎo)獨(dú)特的免疫反應(yīng)。

此外，Kwon等[31]還發(fā)現(xiàn)痤瘡患者毛囊中較健康志愿者有更多消化道鏈球菌，并且相比粉刺，炎性病變中數(shù)量更多。Kelh?l?等[32]發(fā)現(xiàn)有5種菌群（鏈球菌、梭形桿菌、兼性雙球菌、顆粒鏈菌、奈瑟菌）在正常人群和痤瘡患者面頰部的含量大不相同。這些細(xì)菌與痤瘡的相關(guān)性及機(jī)制還需進(jìn)一步的研究，但毫無(wú)疑問(wèn)，微生物的平衡對(duì)皮膚的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。一直以來(lái)，口服和外用抗生素都是痤瘡的一線治療方式，然而抗生素治療不但會(huì)導(dǎo)致微生物耐藥性，還會(huì)破壞皮膚微生態(tài)平衡。如僅消除痤瘡丙酸桿菌可能有利于金黃色葡萄球菌的增殖，引發(fā)炎性痤瘡發(fā)作和表皮葡萄球菌的增殖，從而導(dǎo)致另一種不平衡的皮膚穩(wěn)態(tài)和醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，追求恢復(fù)皮膚微生態(tài)的平衡，而不是對(duì)痤瘡丙酸桿菌進(jìn)行非特異性化學(xué)破壞，在未來(lái)的痤瘡治療中擁有巨大潛力。

3 結(jié)束語(yǔ)

痤瘡不僅給患者帶來(lái)癥狀上的不適，如瘙癢和疼痛，更對(duì)患者自尊和生活質(zhì)量有重大影響。關(guān)于微生物與痤瘡發(fā)病的研究，P.acnes一直以來(lái)都占主要部分，而關(guān)于其他各個(gè)種類的細(xì)菌及真菌的研究有待進(jìn)一步擴(kuò)展。有哪些因素會(huì)影響?zhàn)畀徎颊咂つw微生態(tài)及其如何變化，微生態(tài)的變化與痤瘡的發(fā)生發(fā)展如何相關(guān)，以及基于微生態(tài)平衡的預(yù)防及治療策略等研究，都是今后可以更進(jìn)一步的研究方向。