IgE的產(chǎn)生及其在變態(tài)反應(yīng)性皮膚病中的藥物干預(yù)

宗祥廣，農(nóng) 祥

（1.文山壯族苗族自治州皮膚病防治所，云南 文山 663000；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650032）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，過(guò)敏性疾病的發(fā)病率為30%～40%[1]，因此，許多學(xué)者稱變態(tài)反應(yīng)為“未來(lái)的醫(yī)學(xué)”。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)主要由IgE引起。通過(guò)弄清IgE的產(chǎn)生，采取有效的干預(yù)措施就能很好地控制Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病。針對(duì)以上兩點(diǎn)作一綜述。

1 基本特征

IgE又被稱為反應(yīng)素性抗體，分子量為160Kd，它的血清半衰期短，血清濃度很低，約為3×104mg/ml。IgE是親細(xì)胞的，能活躍地結(jié)合到肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上。產(chǎn)生IgE的漿細(xì)胞主要定位在胃腸道黏膜下層以及呼吸道。結(jié)合型IgE的數(shù)目，在特應(yīng)性人中較正常人高幾倍。它在宿主抵抗寄生蟲方面可能有一定作用。

2 IgE的產(chǎn)生與作用機(jī)制

IgE主要由侵入呼吸道或胃腸道黏膜的變應(yīng)原經(jīng)BCR、Th細(xì)胞表達(dá)的CD40L配體[2]的雙信號(hào)刺激，活化B細(xì)胞及內(nèi)部系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使B細(xì)胞在黏膜固有層淋巴組織形成初級(jí)聚合灶，在聚合灶中的特異性B細(xì)胞增殖、分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生。據(jù)相關(guān)資料報(bào)告，上述部位的變應(yīng)原激活特異性Th2可產(chǎn)生IL-4、IL-13等細(xì)胞因子和CD40L/CD40共刺激分子[3]形成雙調(diào)節(jié)信號(hào)，誘導(dǎo)的特異性B細(xì)胞可發(fā)生IgE類別轉(zhuǎn)換，還有TNF家族B細(xì)胞活化因子和增殖誘導(dǎo)配體、（應(yīng)激條件下的）皮質(zhì)類固醇、EBV感染、C4結(jié)合蛋白和遺傳特異性體質(zhì)組成的替代途徑也增加了抗體類別轉(zhuǎn)換的機(jī)會(huì)[4-8]，可微觀發(fā)生機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。

IgE以其Fc段與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的FcεRI結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)致敏狀態(tài)的機(jī)體再次接觸相同變應(yīng)原時(shí)，使肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面結(jié)合的兩個(gè)IgE分子橋連起來(lái)，在鈣離子的存在下，觸發(fā)肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放其內(nèi)容物的信號(hào)，包括組胺、5-HT、SRS-A、ECF等。各種炎性介質(zhì)隨血流散布至全身，作用于皮膚、黏膜等效應(yīng)器官，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管通透性增加，腺體分泌增加，中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞移行、浸潤(rùn)，臨床上出現(xiàn)皮膚黏膜過(guò)敏癥，嚴(yán)重的引起過(guò)敏性休克。

研究表明，約20%的慢性蕁麻疹患者經(jīng)常規(guī)的抗過(guò)敏治療難以顯效，是因?yàn)檫@類患者血清中存在組胺釋放活性因子，其成份主要是FcεRI自身抗體，因此也被稱為自身免疫性蕁麻疹[9]。這類特異質(zhì)患者的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹枝狀細(xì)胞表面存在有高親和力IgE受體（FcεRI），當(dāng)與自身抗體結(jié)合后，可以激活PLCr1并作為酪氨酸蛋白激酶的底物，通過(guò)串聯(lián)SH2結(jié)構(gòu)域與酪氨酸磷酸化的ITAM導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，最終使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、LTs、PAF等細(xì)胞因子[10]。

3 IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病藥物干預(yù)

據(jù)鄭利雄等[11]和周美欽[12]所做的檢測(cè)結(jié)果分析，特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、濕疹、皮膚劃痕癥和2/3的大皰性類天皰瘡IgE都有不同程度的升高。鑒于IgE主要產(chǎn)生于胃腸道和呼吸道黏膜的特異性B細(xì)胞，故積極地控制上述部位的炎癥和功能紊亂很有必要，而皮膚病治療上分為藥理學(xué)干預(yù)和免疫學(xué)干預(yù)。

3.1 藥理學(xué)干預(yù) 藥理學(xué)干預(yù)的目的是中斷變態(tài)反應(yīng)中炎癥介質(zhì)的釋放或減輕它們的臨床效應(yīng)。代表的藥物有抗組胺藥，如氯苯那敏、賽庚啶、西替利嗪、氯雷他定、奧洛他定等；肥大細(xì)胞膜阻釋劑，如酮替芬、曲尼司特、奧沙咪特等；抗5-HT藥，如苯噻啶；抗激肽藥，如抑肽酶；抗乙酰膽堿藥，如山莨菪堿、阿托品；抗前列腺素或白三烯藥，如吲哚美辛、雙氯芬酸等。

3.2 免疫學(xué)干預(yù)[13]免疫學(xué)干預(yù)是使特應(yīng)性個(gè)體對(duì)特定的變應(yīng)原，在產(chǎn)生IgE方面變得免疫無(wú)反應(yīng)性，抑制IgE類別轉(zhuǎn)換也包含在內(nèi)。

3.2.1 IgE多肽疫苗 選擇含人IgECε3功能區(qū)序列的某些肽段，用人工方法合成多肽疫苗，可以阻斷IgE與靶細(xì)胞膜上FcεRI受體結(jié)合，從而抑制Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。目前這類疫苗已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)取得一定的效果。

3.2.2 T細(xì)胞表位肽免疫治療 原理是從天然過(guò)敏原中提取或重組合成的T細(xì)胞反應(yīng)表位的肽片段，可誘導(dǎo)免疫耐受，阻斷B細(xì)胞活化，抑制IgE的產(chǎn)生。這類治療尚存爭(zhēng)議，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明特別是吸入肽段免疫治療效果不佳。

3.2.3 抗IgE受體治療 Kricek等[14]用抗人抗體BSW17篩選（6～15）個(gè)氨基酸隨機(jī)肽庫(kù)，化學(xué)合成Cε3（370～375）和Cε4（500～ 508）兩個(gè)模擬肽，與載體蛋白（KLH）偶聯(lián)后直接免疫兔子，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗人IgE抗體，此抗體不引起炎癥介質(zhì)的釋放，并阻斷過(guò)敏原激發(fā)的被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)。美國(guó)Genetech公司通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)合成移植抗體rhumAb-E25，能識(shí)別IgE與FcRI結(jié)合部位的Cε3區(qū)域。該抗體已于2003年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于變態(tài)反應(yīng)性疾病。

Maurer等[15]通過(guò)三期研究，認(rèn)為奧馬珠單抗300mg治療12周，能有效拮抗慢性蕁麻疹患者中的IgE受體。目前，歐盟、美國(guó)、加拿大等多國(guó)已批準(zhǔn)奧馬珠單抗治療慢性自發(fā)性蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫。

3.2.4 FcεRI靶向治療 干擾IgE高親和力受體與IgE的結(jié)合是預(yù)防IgE介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的方法。Toshiro等[16]用基因工程的方法重組合成含F(xiàn)cεRIa的肽段已被作為IgE-FcεRI相互作用的競(jìng)爭(zhēng)抑制劑研究使用?？贵w靶向治療的臨床應(yīng)用最終取決于高度人源化或人抗體的生產(chǎn)。

3.2.5 抗白介素治療 指抗TH2類細(xì)胞因子的活性是變態(tài)反應(yīng)病的另一治療途徑。IL-4和IL-13在IgE合成調(diào)節(jié)中起重要作用?？笽L-4單抗可明顯抑制IL-4對(duì)IgE的誘生。Chomarat等[17]用可溶性IL-13Ra鏈特異性中和IL-13均取得明顯效果。

3.2.6 IgE抗體類別轉(zhuǎn)換的負(fù)調(diào)節(jié) IFN-r、IL-21、IL-18通過(guò)調(diào)節(jié)TH2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生或調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子對(duì)Cε種系轉(zhuǎn)錄的作用方式，用以調(diào)節(jié)IgE類別轉(zhuǎn)換[18-20]。BCR通過(guò)抗原的連接可以獨(dú)立地調(diào)控B細(xì)胞克隆擴(kuò)增和類別轉(zhuǎn)換的速率，減少IgE的生成。

綜上所述，IgE的產(chǎn)生及與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制已明確，但仍有進(jìn)一步探索的空間，比如各型IgE類別轉(zhuǎn)換的詳細(xì)過(guò)程、轉(zhuǎn)變的數(shù)量等。對(duì)變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的治療，將來(lái)必定會(huì)以免疫干預(yù)手段為主，因此，人們期待高效、安全、廉價(jià)的免疫干預(yù)藥物盡快在臨床上使用。