鮮紅斑痣的激光治療及評價方法的研究進展

李嬋嬋，宋繼權，吳劍波，謝 君，王月瑩

（武漢大學中南醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢，430071）

鮮紅斑痣(port wine stain，PWS) 是臨床上第二常見的先天性血管畸形，其特征是真皮中大量的毛細血管和小靜脈擴張。臨床上一開始可表現為粉紅色斑塊，此后顏色可逐漸加深，變暗，未經治療可變成肥厚性結節(jié)。該病發(fā)生率在0.3-0.5%[1]，全身各部位均可發(fā)生，但多發(fā)生于面頸部[2]。雖然鮮紅斑痣是良性病變，但審美需求和隨之而來的情緒困擾促使大多數患者尋求治療。鮮紅斑痣有多種治療方式，包括局部抗血管生成藥物、激光、冷凍、光動力療法等，其中脈沖染料激光（pulsed dye lasers，PDL）是目前的一線治療[3]。然而，部分PWS患者對PDL治療不太敏感，需要采用綜合治療方法。盡管如此，目前激光治療的進展，也很難完全清除PWS。近年來，激光治療鮮紅斑痣領域取得了不少新的進展，本文作一簡要綜述。

1 PDL 治療鮮紅斑痣的原理及療效

研究表明，與正常皮膚相比，PWS 病變中擴張的毛細血管和毛細血管后微靜脈中的血紅蛋白含量增加，從而導致上覆皮膚深紅色乃至紫紅色斑塊形成。通過使用適當的波長，并在靶吸色團(PWS中擴張血管中的血紅蛋白)的熱弛豫(冷卻)時間內提供足夠的能量，就可以對組織內選定的靶組織產生特異性損傷。PDL 是一臺根據選擇性光熱分離理論設計的激光系統(tǒng)，可選擇性作用于血紅蛋白,導致血管壁和周圍真皮的熱凝固，從而有效治療鮮紅斑痣[4]。因血紅蛋白最大吸收峰值為542 nm（a 峰）和577 nm（b 峰）。最初的PDL是在577納米，后研究發(fā)現585 nm處的光穿透深度比577 nm處更深，但沒有損失對血管的選擇性作用[5]。故目前廣泛使用的PDL 發(fā)射的激光波長為585-600nm。為使PDL 治療中有效，皮膚的冷卻必須協調一致，對表皮需選擇性冷卻，而不能影響激光誘導的PWS血管系統(tǒng)和血管周圍組織的溫升，因此臨床上多使用脈沖染料激光加動態(tài)表皮冷卻治療的方案。冷卻方法包括接觸冷卻、低溫噴霧冷卻和冷凍空氣的連續(xù)流動等，能夠更安全地使用高輻射照射，保護表皮和淺部真皮，并減少治療帶來的疼痛。已有眾多的研究證實了PDL對PWS 的確切治療效果，超過80%的患者治療有效[6-8]。

但隨著治療PWS的經驗的增加，人們逐漸發(fā)現PDL治療PWS后容易引起的血管重建，從而導致皮損的不完全消退及復發(fā)，于是學者們對PDL進行了多種嘗試與改良，如次數、光斑大小、能量密度、脈沖持續(xù)時間等。有學者比較了6分鐘間隔單次和雙次PDL的療效和安全性，發(fā)現未見明顯差異[9]。由于激光治療后傷口愈合反應誘發(fā)新血管生成，亦有學者嘗試通過局部治療以抑制PDL損傷后激活的新生血管生成，從而提高PDL療效，結果顯示局部應用雷帕霉素和咪喹莫特聯合PDL治療PWS療效更佳，但僅對面部皮損有效[10,11]。表皮中的黑色素的吸收波長在300-1000nm,可與血紅蛋白產生競爭性作用，對于膚色較深的患者來說，PDL 治療可導致非特異性熱損傷，并且使血紅蛋白吸收的能量不足，從而增加了不良反應的風險，使治療的有效性降低，所以脈沖激光對于膚色較深的患者療效不佳。有學者報道了采用595nmPD成功治療兩名患有鮮紅斑痣的非洲裔兒童的病例，且無并發(fā)癥產生，強調了年齡因素及動態(tài)冷卻治療的重要性[12]。但亦有不少患者在經過多次PDL治療后仍未獲得完全消退，這也促使人們開始思考影響激光治療效果的確切因素。研究表明PWS 患者的皮損神經密度明顯降低，血管與神經的比例增加，提示可能存在神經調節(jié)功能失調[13]。有專家學者推測PDL只能影響血管方面，而未能治療其神經調節(jié)失調的問題，可能在一定程度上導致了PWS復發(fā)。

2 影響激光治療的其他因素

2.1 皮損位置

解剖位置是影響治療效果最為重要的因素之一。前額、頸部效果最佳，面部中央和四肢遠端效果較差。PWS 的治療對于分布于面中部，尤其是涉及三叉神經第二支(V-2)的部位，反應較慢[13]。

2.2 年 齡

在嬰兒期早期，PWS 還沒有足夠的時間發(fā)展成更大、更厚的病變，因此嬰幼兒的治療更為有效[14]。Nguyen 等人研究發(fā)現在相同數量的治療中，小于1歲的患者在接受PDL 治療時，其面積平均縮小63%，而1-6歲的兒童僅縮小48%[8]。Geronemus 等人對400多名PWS患者的研究顯示，約65%的患者在50歲時皮損逐漸肥厚，甚至產生結節(jié)，平均年齡為37歲，治療效果也隨之降低[15]。故應盡可能早地對患者進行治療。

2.3 皮損厚度及大小

皮損厚度可用于解釋以上因素對治療的差異。6歲以上兒童的皮膚較之嬰幼兒較厚。中心區(qū)域因其皮脂腺更多，使之皮膚較周圍區(qū)域更厚。皮膚越厚的部位PDL治療后的效果也越差。皮損面積大小亦影響治療效果，PWS 小于20cm2的患者皮損清除更多[16]。

2.4 血管的特征

PWS 的一大特征為毛細血管擴張，在真皮內的深度為300-600lm。血管的深度、厚度和直徑與皮損的顏色有明顯相關性，一般表淺的血管效果最好，而小而深的血管療效較差。故可根據皮損的顏色初步判斷治療效果。

3 其他治療PWS 的激光及療效

盡管PDL已成為治療PWS 的首選方法，但即使經過多次PDL治療，也只有10-20%的患者獲得了PWS的完全清除[17]?？紤]到以上影響因素，為了最大限度地提高治療效率，許多專家學者開始嘗試使用其他激光治療。治療方式如下：

二氧化碳激光，通過快速汽化淺表皮膚病變，已被證明是治療肥厚性結節(jié)PWS皮損的有效方法。有學者報道2例伴有結節(jié)性和肥厚性的PWS患者接受了CO2激光治療，改善率均在90%以上[18]。二氧化碳激光治療PWS結節(jié)性和肥厚性病變安全、有效，但易導致增生性瘢痕和色素沉著。

最近，磷酸鈦氧鉀激光（Potassium Titanyl Phosphate，KTP，532nm）以及1064nm Nd:YAG 激光也被證明是治療PWS的有效方法。Pen?e 等人采用光斑大小2-6mm，脈沖寬度15-50ms，能量密度9.5-20J/cm2的532nm倍頻Nd:YAG 激光，對89名PWS患者進行治療，取得了良好效果[19]。Chowdhury 等使用532nm激光治療30例PWS患者，發(fā)現最佳治療參數為18-24 J/cm2，脈沖寬度為9-14 ms，且與PDL對比，患者不適感較輕，治療后紫癜癥狀輕微[20]。楊千里等將532nm與595 nm 脈沖染料激光進行了對比，結果表明二者療效相近，且前者不良反應更少[21]。這說明KTP激光可以作為治療PWS的替代補充療法。

增生性PWS可能需要使用比PDL 穿透力更深、脈沖持續(xù)時間更長的激光器，如1064nm Nd:YAG 激光器。該激光穿透深度可達到5-6毫米，遠遠超過PDL的2毫米。但1064nm Nd:YAG 激光易導致瘢痕的產生及色素沉著。目前臨床上Muhsin 等人將532nm激光與1064nm Nd:YAG激光進行了比較，發(fā)現前者對PWS的治療效果明顯優(yōu)于后者[22]。目前研究發(fā)現PWS患者先經過PDL處理后血紅蛋白可轉化為甲基血紅蛋白，與1064nm吸收系數相符，于是考慮將兩種波長聯合治療。perruchoud 等使用脈沖序列雙波長595和1064nm激光聯合治療25例頑固性和肥厚性病變鮮紅斑痣患者，臨床改善可達50%，且副作用明顯更小[23]。這提示1064nm Nd:YAG 激光可提高對PDL激光治療無效的PWS患者的成功率。

同時，755nm激光也有學者陸續(xù)報道。755nm激光最常用于脫毛，但它們在臨床上經常用于治療腿部靜脈和小靜脈畸形，故有學者將其應用于血管性疾病中，如鮮紅斑痣。Leonid 等人對20例患者進行分析，發(fā)現755nm激光聯合PDL治療后肥厚性PWS患者癥狀明顯減輕[24]。大多數抗PDL的PWS 在單獨使用755nm激光或與其他激光聯合使用后癥狀改善，755nm紫翠寶石激光治療成人和兒童肥厚性和難治性PWS是有效的。這與755nm激光的兩個優(yōu)勢有關。第一穿透深度更深，可用于治療深達真皮組織的PWS。其次，755nm波長對脫氧血紅蛋白的吸收系數更高，而脫氧血紅蛋白是靜脈血管中的主要吸色團。

強脈沖光強脈沖光(IPL)是一種非相干光源，產生的波長在500-1200nm范圍內，具有產生更長的脈沖持續(xù)時間、可變的脈沖持續(xù)時間和可變的能量通量的能力。Ho等人對22例未經治療的PWS患者進行3-4周的強脈沖光源治療，結果顯示40%的患者表現出50%以上的臨床清除率，9%的患者達到75%以上的清除率[25]。Ozdemir 等人對12例面頸部PWS患者進行強脈沖光源治療3 -6個療程，47%的患者獲得了中度改善(50-75%)[26]?？煽闯鯥PL治療面頸部PWS有較好的療效。

4 評估工具

隨著各種治療方式在臨床上開展，PWS的有效治療率顯著上升。臨床上最初常使用視覺評分法來評判治療效果，但該方法易受到主觀性的影響，臨床上目前急需的，是更客觀的評估方式及預測指標。

Malm等提出了通過方程式計算皮膚顏色變化的天然色系統(tǒng)評價膚色的方法。這種方法有效科學，但是較為麻煩[27]。Ohmori 率先提出四級評價標準，并測量皮膚在可見光范圍 400-700nm波長內反射率的大小，使用皮膚反射光度計的方法來評判鮮紅斑痣預后[28]。周國瑜等同樣采用該方法測定了20例PWS患者的皮膚黑、紅色指數，從而定量判斷鮮紅斑痣療效[29]。該方法因其無創(chuàng)傷性的特點，從而成為目前國內外主要的評價方法，但因其價格昂貴也限制了其臨床應用。有學者使用便攜式反射率光譜儀評價PWS治療效果，該結果與臨床結局的相關性為73%，具有良好的預測價值[30]。亦有很多學者發(fā)現激光多普勒和激光散斑技術可通過判斷病灶血流量在一定程度上測定PWS的療效及嚴重程度，但病灶較深時效果不佳[31]。后進一步采用高頻超聲(US)和橫波彈性成像(SWE)等評價其治療效果，發(fā)現其對較厚的皮膚有良好效果[32]。有學者采用Angel-color 色素分析軟件，通過計算皮膚平均紅色指數，從而定量分析其治療效果，亦取得了良好成果。目前圖象分析技術已逐步成為可靠的分析方法。該方法可綜合評估皮膚總體區(qū)域的紅斑值，優(yōu)于分光計的單區(qū)域，已設計出多種軟件供臨床所用[33]。三維(3D)表面成像也逐漸得到了應用，可用于評判PWS患者治療前后的面積及體積變化情況，可輔以皮膚鏡共同分析[34,35]。Amaan 等人開發(fā)出空間頻域成像(spatial frequency domain imaging，SFDI)設備，可導出組織發(fā)色團濃度，包括氧血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、總血紅蛋白和組織氧飽和度，具有作為激光治療后PWS生化成分變化定量成像裝置的潛力[36][36]。

5 結語

總之，目前脈沖染料激光是治療鮮紅斑痣的一線方法，其療效安全確切。但PDL容易引起血管重建，對膚色較深患者療效差，神經血管失調無法改變，可導致患者未能完全清除或治療幾年后重新復發(fā)。臨床上針對PWS皮損應有個性化治療方法，對于肥厚性的皮損，可PDL 聯合二氧化碳治療；顏色較深的皮損可聯合755nm或1064納米Nd:YAG激光等；如患者不能忍受PDL并發(fā)癥，可考慮使用532nm或755nm激光替代。了解個別患者PDL療效不佳的原因及嘗試使用新的治療技術成為目前的重中之重。而具有良好有效的療效評測工具能更好的指導臨床治療，盡早評判出更好的治療方法。