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    孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生體重和身長(zhǎng)的相關(guān)性*

    2022-07-13 02:43:30黃薈深范皓然龍靜鏵黃東萍仇小強(qiáng)
    關(guān)鍵詞:身長(zhǎng)孕早期血漿

    黃薈深,廖 倩,唐 鵬,梁 軍,范皓然,龍靜鏵,陳 謙,劉 順,黃東萍,仇小強(qiáng)

    (廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,南寧 530021)

    新生兒出生體重、出生身長(zhǎng)是評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育的最直接指標(biāo)[1],異常的出生體重、出生身長(zhǎng)不僅影響母嬰安全[2],還可能增加新生兒成年后多種慢性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3-4],極大地影響我國(guó)人口質(zhì)量。妊娠早期是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期[5],胎兒通過胎盤從母體內(nèi)吸收各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和微量元素供給生長(zhǎng)發(fā)育需求,因此,孕早期孕婦營(yíng)養(yǎng)水平,特別是必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給異常可影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。鉬是人體必需微量元素之一[6],人類主要從食物如豆類、谷物、牛奶、肉類、堅(jiān)果和蔬菜中獲取鉬[7]。作為黃嘌呤氧化酶,醛氧化酶和亞硫酸鹽氧化酶的輔助因子,鉬水平異??蓪?dǎo)致體內(nèi)多種代謝途徑異常[8]。另一方面,鉬作為一種金屬元素,也被廣泛運(yùn)用于工業(yè)產(chǎn)品中,如合金、鑄件、工具鋼、高速鋼和化學(xué)品等[9],因此環(huán)境中鉬暴露增加[10]。近年來(lái)越來(lái)越多研究報(bào)道,孕婦體內(nèi)高濃度的鉬可引起不良妊娠結(jié)局發(fā)生,如高水平鉬可影響孕婦血糖水平導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生[11],增加新生兒神經(jīng)管缺陷發(fā)生影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[12]等,但目前關(guān)于孕婦孕早期鉬水平與新生兒生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)性的人群流行病學(xué)研究鮮有報(bào)道。因此,本研究基于廣西壯族出生隊(duì)列,采用回顧性隊(duì)列研究方法分析孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生體重、身長(zhǎng)的相關(guān)性,為后續(xù)深入探索鉬對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的分子作用機(jī)制研究提供科學(xué)理論依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    選取2015年6月至2018年6月廣西壯族出生隊(duì)列孕婦為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初次產(chǎn)檢孕周<13周;(2)單胎活產(chǎn);(3)在調(diào)查地居住>6個(gè)月;(4)知情同意并提供血液樣本。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)多胎妊娠、死胎或死產(chǎn);(2)新生兒出生缺陷;(3)未提供孕早期血液樣本;(4)分娩信息不全。最后納入2 031名孕婦及其新生兒進(jìn)行分析。本次研究經(jīng)過廣西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(No.20140305-001),所有參與研究的孕婦均簽署了知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 孕婦及分娩信息采集 通過《孕早期母嬰健康調(diào)查表》采集孕婦的一般人口學(xué)特征、妊娠史和生活行為方式等,包括年齡、身高、體重、職業(yè)、孕期飲酒和煙草暴露等情況,孕婦孕前體重指數(shù)=孕前體重(kg)/身高的平方(m2)。孕婦分娩信息通過《孕產(chǎn)婦保健手冊(cè)》和桂婦兒健康服務(wù)信息管理系統(tǒng)采集妊娠結(jié)局相關(guān)信息,包括分娩方式、新生兒性別、出生孕周、出生體重和出生身長(zhǎng)。

    1.2.2 血漿鉬濃度檢測(cè) 采用抗凝管采集孕婦孕早期空腹外周靜脈血3~5mL,3500r/min離心15min,取上層血漿置于凍存管中,置于-80℃冰箱中保存待檢。用1.9 mL稀釋液(1%HNO3)將0.1 mL待測(cè)血漿稀釋20倍后,采用電感耦合等離子體質(zhì)譜聯(lián)用儀(inductive coupled plasma-mass spectrometry,ICPMS)進(jìn)行檢測(cè)。開始檢測(cè)前對(duì)ICP-MS進(jìn)行校準(zhǔn),正式檢測(cè)時(shí)先用非樣品血漿混合樣品進(jìn)行預(yù)熱1.5 h后,先進(jìn)樣10個(gè)左右稀釋液樣,待儀器信號(hào)穩(wěn)定后繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線;然后檢測(cè)血漿質(zhì)控樣品,質(zhì)控合格后進(jìn)行樣品檢測(cè),每25~30個(gè)樣品穿插一次血漿質(zhì)控樣品和加標(biāo)液樣品檢測(cè)。鉬檢出限為0.002 μg/L。

    1.3 定量定義

    根據(jù)中國(guó)成人體重判定標(biāo)準(zhǔn),將孕婦孕前體重指數(shù)分為低體重組(體重指數(shù)<18.5 kg/m2)、正常體重組(18.5 kg/m2≤體重指數(shù)<24.0 kg/m2)、超重和肥胖組(體重指數(shù)≥24.0 kg/m2)。飲酒暴露指妊娠前3個(gè)月或者妊娠期間飲酒次數(shù)大于3次/周。煙草暴露包括主動(dòng)吸煙和二手煙暴露,指妊娠前3個(gè)月或者妊娠期間吸煙量不少于100支,或每周至少1 d暴露于煙草煙霧時(shí)間超過15 min。出生孕周指末次月經(jīng)第1天至分娩當(dāng)天經(jīng)歷的時(shí)間。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用R 4.0.5和SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()描述,兩組間比較采用Student-t檢驗(yàn)進(jìn)行分析,多組間比較采用方差分析;不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M(P25,P75)]描述,秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析;分類變量采用百分率描述,χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析;關(guān)聯(lián)強(qiáng)度和劑量—反應(yīng)關(guān)系分別采用廣義線性模型(generalize linear model,GLM)和限制性立方樣條(restricted cube splines,RCS)進(jìn)行分析。由于本研究所檢測(cè)2 031名孕婦孕早期血漿鉬濃度分布情況不符合正態(tài)分布,故對(duì)鉬濃度進(jìn)行對(duì)數(shù)(log10)轉(zhuǎn)換后以連續(xù)變量納入GLM和RCS分析;并根據(jù)對(duì)數(shù)(log10)轉(zhuǎn)換后的鉬濃度分布情況,按三分位數(shù)法將孕婦孕早期血漿鉬濃度(log10轉(zhuǎn)換后)分為低、中、高濃度組,以分類變量納入GLM進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 研究對(duì)象人口學(xué)特征

    納入研究的2 031名孕婦中,平均年齡為(28.392±5.408)歲,孕前體重指數(shù)為(20.587±2.827)kg/m2。孕產(chǎn)史中,初孕婦490名,占24.126%,經(jīng)孕婦1 541名,占75.874%;初產(chǎn)婦912名,占44.904%,經(jīng)產(chǎn)婦1 119名,占55.096%;居住地分布中,居住在城鎮(zhèn)146名,占比7.189%,居住在農(nóng)村1 885名,占比92.811%;職業(yè)分布中,農(nóng)民351名,占比17.282%;妊娠前3個(gè)月或孕期飲酒135名,占比6.647%,妊娠期間吸煙或接觸二手煙1 048名,占比51.600%。分娩嬰兒中,男嬰1 065名,占比52.437%,女嬰966名,占比47.563%,平均出生孕周(38.684±1.250)周,平均出生體重(3 146.640±392.765)g,平均出生身長(zhǎng)(50.219±1.675)cm。分娩方式中,陰道自然分娩1 461名,占比71.935%,剖宮產(chǎn)/工具助產(chǎn)571名,占比28.065%。

    2.2 不同人口學(xué)特征孕婦分娩新生兒出生體重、出生身長(zhǎng)比較

    不同孕前體重指數(shù)、孕次、產(chǎn)次、新生兒性別的孕婦分娩的新生兒出生體重、出生身長(zhǎng)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表1。

    表1 不同人口學(xué)特征孕婦分娩新生兒出生體重、出生身長(zhǎng)比較

    表1 不同人口學(xué)特征孕婦分娩新生兒出生體重、出生身長(zhǎng)比較

    2.3 孕婦血漿鉬濃度分布

    2 031名孕婦孕早期血漿鉬檢出率為100.000%,平均濃度為1.023(0.869,1.215)μg/L。其中分娩男嬰的孕婦血漿鉬濃度為1.010(0.873,1.215)μg/L,分娩女嬰的孕婦血漿鉬濃度為1.033(0.867,1.218)μg/L,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.303,P=0.762)。

    2.4 GLM模型分析孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生體重、出生身長(zhǎng)相關(guān)性

    校正協(xié)變量后,以鉬低濃度組孕婦為參照,中濃度組和高濃度組孕婦分娩的新生兒出生體重分別減少39.327 g(95%CI:-76.686,-1.969)、71.751 g(95%CI:-71.751,-34.156),中濃度組和高濃度組孕婦分娩的新生兒出生身長(zhǎng)分別減少0.205 cm(95%CI:-0.368,-0.042)、0.213 cm(95%CI:-0.377,-0.049)。按新生兒性別分層進(jìn)行分析,以鉬低濃度組孕婦為參照,高濃度組孕婦分娩的男嬰出生體重減少76.050 g(95%CI:-130.380,-21.720),鉬中濃度組和高濃度組孕婦分娩的女嬰出生體重分別減少67.788 g(95%CI:-119.917,-15.659)、71.562 g(95%CI:-123.464,-19.661)。見表2。以鉬低濃度組孕婦為參照,中濃度組孕婦分娩的男嬰出生身長(zhǎng)減少0.264 cm(95%CI:-0.493,-0.035),而高濃度組孕婦分娩的女嬰出生身長(zhǎng)減少0.239 cm(95%CI:-0.471,-0.008)。見表3。

    表2 孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生體重的相關(guān)性

    表3 孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生身長(zhǎng)的相關(guān)性

    2.5 RCS模型分析孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生體重、身長(zhǎng)相關(guān)性

    校正協(xié)變量后,孕婦孕早期鉬濃度與新生兒出生體重存在劑量—反應(yīng)關(guān)系(Poverall=0.008),但不存在非線性相關(guān)(Pnonlinear=0.285);孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生身長(zhǎng)無(wú)劑量—反應(yīng)關(guān)系(Poverall=0.119,Pnonlinear=0.162),見圖1。

    圖1 RCS模型分析孕婦孕早期鉬濃度與新生兒出生體重、身長(zhǎng)的相關(guān)性

    3 討論

    既往較少有流行病學(xué)研究報(bào)道孕婦體內(nèi)鉬水平與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的相關(guān)性。一項(xiàng)小規(guī)模研究(n=78)報(bào)道產(chǎn)前鉬水平與新生兒出生體重和體型之間無(wú)相關(guān)[13]。Howe等[14]對(duì)262名孕婦孕早期尿液樣本中鉬濃度進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)鉬濃度與新生兒出生體重?zé)o相關(guān)關(guān)系。但一項(xiàng)早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),懷孕小鼠高水平鉬濃度對(duì)胎兒骨化和正常體重增加具有抑制作用,可能會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)不良的發(fā)生[15]。最近一項(xiàng)研究表明,孕婦口服鉬納米顆??蓪?dǎo)致子代基因毒性效應(yīng)[16]。在本研究中,孕婦孕早期血漿較高水平鉬濃度與新生兒出生體重降低有關(guān)(P<0.05),與侯青芝[17]、Zhao等[18]研究結(jié)果一致,盡管后者鉬濃度水平檢測(cè)在孕中期。同時(shí),本研究還應(yīng)用RCS模型進(jìn)一步證明了孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生體重間的線性劑量—反應(yīng)關(guān)系,與Howe等[19]結(jié)果一致。此外,本次研究還發(fā)現(xiàn)孕婦孕早期較高水平的血漿鉬濃度與新生兒出生身長(zhǎng)降低有關(guān)(P<0.05),但與Kim等[20]人群研究結(jié)果不一致,該研究報(bào)道產(chǎn)前尿鉬水平與新生兒肱骨Z評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系,尿鉬水平越高則新生兒肱骨Z評(píng)分越大,而胎兒肱骨的長(zhǎng)度在一定程度上代表胎兒的身長(zhǎng)。本研究與該研究結(jié)果不一致的原因可能與該研究鉬水平檢測(cè)樣品類型為尿液、檢測(cè)時(shí)間在孕中期、鉬濃度水平較高及該研究是采用影像學(xué)手段檢測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)有關(guān)。但體外研究發(fā)現(xiàn)[21],高劑量鉬能夠抑制小鼠置入胚胎前的發(fā)育,這種影響從胚泡的發(fā)育至出生,并呈現(xiàn)劑量依賴性。因此認(rèn)為,妊娠早期體內(nèi)高水平鉬可影響新生兒出生體重與出生身長(zhǎng)。

    本研究基于大型人群出生隊(duì)列,大樣本量數(shù)據(jù)能夠較好的評(píng)價(jià)孕婦孕早期血漿鉬濃度與新生兒出生體重和出生身長(zhǎng)的相關(guān)性。但本研究也存在不足。首先,本研究中鉬濃度檢測(cè)僅在孕早期,缺乏其他孕期鉬濃度檢測(cè)數(shù)據(jù),不能全面闡述孕婦孕期鉬濃度與新生兒出生體重、出生身長(zhǎng)的相關(guān)性;第二,除了鉬,孕婦孕期還同時(shí)暴露于其它金屬元素,這些金屬元素可與鉬產(chǎn)生交互作用,本研究無(wú)法判斷這部分交互作用對(duì)新生兒出生體重與出生身長(zhǎng)的影響;第三,本研究人群來(lái)自于少數(shù)民族,基因差異或人口學(xué)特征可能會(huì)影響本研究結(jié)果的外推性;第四,本研究校正了多種混雜因素,但仍存在其他混雜因素如孕婦營(yíng)養(yǎng)水平、妊娠并發(fā)癥等可能對(duì)新生兒體重、出生身長(zhǎng)產(chǎn)生影響,但本研究未收集到相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行校正,結(jié)果可靠性受限。這些都有待后續(xù)研究解決。

    綜上所述,孕婦孕早期體內(nèi)高水平鉬可能會(huì)降低新生兒體重和出生身長(zhǎng),但關(guān)于鉬影響新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

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