DLL3：小細胞肺癌的新興治療靶點

朱克春，肖 樺，馬 萍，李政常，盧建峰

（成都中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，四川 成都 610075）

據(jù)統(tǒng)計，每年全球癌癥發(fā)病率和死亡率很高，其中肺癌居首位，肺癌主要分為兩大類：即非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC），SCLC是一種低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有肺癌病例的10%～15%[1]。SCLC的主要特征包括腫瘤快速生長，早期轉(zhuǎn)移性傳播傾向和高基因組不穩(wěn)定性，這些特征使SCLC成為最具侵襲性的肺惡性腫瘤，5年生存率低于7%。為患者確定新的治療途徑，是一個迫切的臨床需求領域。研究發(fā)現(xiàn)δ樣配體3（DLL3）是存在于Notch信號通路的一種抑制性配體以及高度腫瘤選擇性蛋白，Notch通路在小細胞肺癌中發(fā)揮著抑癌作用，并在SCLC等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達。本文主要介紹DLL3及其相關研究。

1 DLL3作為生物標記物的相關研究進展

1.1 DLL3的研究進展

δ樣蛋白3（DLL3）是一種高度腫瘤選擇性的細胞表面標記物，其被內(nèi)化并且一旦被激活就會對Notch信號傳導途徑產(chǎn)生抑制的一種抑制性配體，其表面蛋白常常表達于高級神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤中，包括SCLC[2]。在Lewis肺癌的小鼠模型中，DLL3過表達促進了體外和體內(nèi)SCLC細胞的生長，并且DLL3下調(diào)抑制了這種增殖表型。研究發(fā)現(xiàn)植入過表達DLL3的SBC-5細胞的裸鼠的腫瘤體積顯著大于對照小鼠中觀察到的腫瘤體積，并證實了腫瘤中DLL3蛋白水平的持續(xù)上調(diào)，能明顯促進體內(nèi)SCLC腫瘤細胞的生長，表明DLL3可以調(diào)節(jié)SCLC細胞的增殖，遷移和侵襲，發(fā)揮致癌基因的作用[3]。DLL3在多種腫瘤都有表達，研究發(fā)現(xiàn)過表達的DLL3會促進胃癌細胞的增殖，下調(diào)其表達會抑制胃癌細胞的增殖，這樣變化與Notch信號通路密切相關[4]。

1.2 DLL3與Notch信號通路關系在SCLC中的研究

SCLC是一種低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是肺癌中侵襲性最強的類型，SCLC的發(fā)生進展與Notch信號通路密切相關，該通路調(diào)節(jié)許多正常發(fā)育所必需的基本過程，此通路失活突變可以誘導非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞或腫瘤前體細胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化[5]。辜沖等[6]研究表明DLL3對小細胞肺癌細胞的增殖具有促進作用。80%以上的小細胞肺癌均發(fā)現(xiàn)DLL3蛋白的表達，該蛋白能反饋調(diào)節(jié)Notch信號通路，導致Notch通路促進腫瘤細胞不斷復制致使其不受限制地生長。腫瘤發(fā)生中的Notch信號傳導起著致癌作用或腫瘤抑制作用取決于細胞環(huán)境。然而，Lim等人報道Notch活性SCLC細胞更具化學耐藥性并促進神經(jīng)內(nèi)分泌細胞生長，這表明Notch信號傳導在SCLC中也發(fā)揮致瘤作。Notch途徑失調(diào)的鑒定是SCLC腫瘤發(fā)生，疾病進展和化學抗性中的關鍵事件。特別是DLL3作為Notch抑制性配體，在約85%的SCLC中表達，而表現(xiàn)出最小的表達缺失。Notch信號通路具有雙向調(diào)節(jié)功能，在肺癌中，該通路能否發(fā)揮著癌基因和抑癌基因兩種不同的角色是取決于細胞類型。正常生理狀態(tài)下，肺正常發(fā)育期間，Notch通路能對肺泡上皮進行調(diào)控、使血管內(nèi)皮細胞更好的分化發(fā)育、從而激活抑制前體細胞向神經(jīng)內(nèi)分泌；在小細胞肺癌中作為腫瘤抑制因子和神經(jīng)內(nèi)分泌分化的主要調(diào)節(jié)因子。

2 討 論

SCLC是一種預后不良的破壞性疾病。在過去幾十年進展緩慢，但最近幾年的研究報告中，DLL3在多種腫瘤細胞中特別是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中存在過表達，但在正常組織表達較少，故DLL3仍然很有可能是一個治療小細胞肺癌的重要靶點。在腫瘤治療中靶向定位療法與免疫療法以及選擇預測性生物標志物極為重要。SCLC靶向治療的最佳發(fā)展需要早期鑒定生物標志物，當然，SCLC中有前途的生物標志物候選者是多方面但復雜的。希望將患有SCLC的患者納入臨床實驗，可能加速藥物開發(fā)。