新型冠狀病毒感染后的消化系統(tǒng)表現(xiàn)評(píng)述

嚴(yán)興科,馬重兵,賈 靜

嚴(yán)興科,馬重兵,賈靜, 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 甘肅省蘭州市 730101

0 引言

2019-12以來(lái),湖北省武漢市報(bào)告了多例由新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease-2019,COVID-19)病例.近四個(gè)月來(lái),隨著疫情的持續(xù),目前在國(guó)內(nèi)確診病例超過(guò)8萬(wàn)人,死亡病例達(dá)到4600余人; 在國(guó)外200多個(gè)國(guó)家或地區(qū)累計(jì)報(bào)告COVID-19病例已超過(guò)470多萬(wàn),死亡病例超過(guò)31萬(wàn),給民眾的身心健康和生命安全帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p害和威脅[1].中國(guó)政府及各省市相關(guān)部門迅速采取了一系列有力防控及治療措施,國(guó)內(nèi)疫情防控和臨床防治均取得價(jià)段性勝利,湖北等重點(diǎn)地區(qū)疫情傳播也得到根本遏制,生產(chǎn)生活秩序恢復(fù)良好.但由于現(xiàn)階段國(guó)外疫情的大爆發(fā),境外輸入風(fēng)險(xiǎn)加大,總體防控形勢(shì)依然相當(dāng)嚴(yán)峻[2].

COVID-19由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起,SARS-CoV-2屬于β冠狀病毒,主要通過(guò)細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II (angiotensin converting enzyme II,ACE2)進(jìn)入宿主細(xì)胞,最新研究發(fā)發(fā)現(xiàn),ACE2也是SARSCoV-2的受體.ACE2不僅在肺泡細(xì)胞高表達(dá),在食管,回腸,結(jié)腸上皮細(xì)胞中也有較高表達(dá),因此SARS-CoV-2也可能與消化道黏膜上皮細(xì)胞的ACE2受體結(jié)合,進(jìn)而累及消化道,表明消化系統(tǒng)也可能是SARS-CoV-2感染的潛在途徑之一[3].COVID-19以發(fā)熱,干咳,乏力為主要表現(xiàn),少數(shù)患者伴有鼻塞,流涕,咽痛,肌痛和腹瀉等癥狀[1],但有關(guān)COVID-19的臨床報(bào)告發(fā)現(xiàn),部分感染SARS-CoV-2的患者,臨床表現(xiàn)不一定僅以發(fā)熱、乏力、干咳為主,還伴有明顯的消化道癥狀,主要表現(xiàn)為納差,惡心,嘔吐,腹痛及腹瀉,部分患者甚至以消化道癥狀為主或者為首發(fā)表現(xiàn),或病程中出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀,預(yù)示消化道也可能是新冠病毒的感染的靶器官之一.其部分原因可能與新型冠狀病毒感染所致的應(yīng)激與全身炎癥反應(yīng)有關(guān),部分原因可能與原有基礎(chǔ)疾病的激發(fā)和加重有關(guān)[4].本文對(duì)SARS-CoV-2感染后消化系統(tǒng)損傷表現(xiàn)及其機(jī)制進(jìn)行了綜述,以期為新型冠狀病毒肺炎所致消化系統(tǒng)損傷的防治提供依據(jù).

1 新型冠狀病毒感染后的消化系統(tǒng)異常癥狀表現(xiàn)

消化系統(tǒng)癥狀可能是COVID-19不典型的初發(fā)癥狀[5],新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)中指出,感染后少數(shù)患者伴有腹瀉等癥狀,部分兒童及新生兒表現(xiàn)為嘔吐,腹瀉等消化道癥狀[1],少量重癥患者并發(fā)消化道出血[5].

一項(xiàng)早期的臨床大樣本(1099例)回顧性研究表明,患有惡心,嘔吐癥狀者約5.0%,腹瀉癥狀者約3.7%[6].隨著對(duì)疾病臨床表現(xiàn),病理認(rèn)識(shí)的深入和診療經(jīng)驗(yàn)的積累,各地對(duì)病程中消化道癥狀的報(bào)道不同.現(xiàn)有的研究中北京地區(qū)90例新型冠狀病毒肺炎患者中,納差29例(32.2%),惡心,嘔吐7例(7.7%),腹痛,腹瀉5例(5.5%)[7]; 天津地區(qū)88例新型冠狀病毒肺炎患者中,惡心2例(2.3%),腹痛3例(3.4%),腹瀉5例(5.7%)[8]; 重慶地區(qū)223例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉12例(6.7%)[9]; 甘肅地區(qū)60例普通型新型冠狀病毒肺炎患者中,食欲不振7例(11.7%),腹瀉9例(15.0%),便秘7例(11.7%)[10]; 山東地區(qū)537例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉21例(3.9%)[11]; 安徽地區(qū)144例新型冠狀病毒肺炎患者中,納差52例(36.11%),腹瀉23例(15.97%),嘔吐6例(4.17%)[12]; 江西地區(qū)49例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉4例(4.1%)[13]; 湖南地區(qū)918例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉52例(5.66%)[14].湖北地區(qū),武漢市55例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉1例(1.8%)[15],武漢科技大學(xué)附屬武漢市普仁醫(yī)院76例新型冠狀病毒肺炎患者中,惡心嘔吐及納差17例(22.37%)[16];長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院96例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉11例(11.5%)[17]; 華中科技大學(xué)附屬協(xié)和江南醫(yī)院/江夏區(qū)第一人民醫(yī)院120例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉2例(1.7%)[18]; 十堰市49例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉3例(6.12%)[19].

WHO中國(guó)新冠狀病毒聯(lián)合調(diào)查團(tuán)報(bào)告中指出,SARS-CoV-2疾病患者腸道癥狀中腹瀉約占4%-14%,惡心或嘔吐占5%; 目前國(guó)外對(duì)于新冠肺炎消化道癥狀研究中,新加坡一項(xiàng)研究表明,18例新型冠狀病毒肺炎患者中,17%的患者報(bào)告有腹瀉,8例患者中有4例患者糞便中檢測(cè)到病毒[20].

綜上,SARS-CoV-2感染后消化系統(tǒng)表現(xiàn)中以腹瀉發(fā)病率最高,其次為惡心,嘔吐,納差等,且部分感染者的糞便中檢測(cè)到病毒核酸[21].從年齡階段來(lái)看,兒童患者易出現(xiàn)消化道癥狀; 從疾病程度來(lái)看,重癥患者消化道癥狀發(fā)生比例較高; 從地域角度分析,武漢地區(qū)消化道癥狀發(fā)生率明顯高于其他地區(qū).

此外,部分患者在病程進(jìn)展及藥物治療過(guò)程中患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常,主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)與天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)值分別高出正常水平約28%和35%,甚至有一例患者發(fā)生了嚴(yán)重的肝損傷(ALT 7950 U/L,AST 1445 U/L)[22].

根據(jù)目前有限的尸檢和穿刺結(jié)果顯示,患者消化道和消化腺同時(shí)存在嚴(yán)重?fù)p傷[1],表現(xiàn)為患者食管,胃和腸管黏膜上皮不同程度變性,壞死,脫落; 肝臟體積增大,暗紅色; 肝細(xì)胞變性,灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn);肝血竇充血,匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn),微血栓形成,膽囊高度充盈等[1].

2 SARS-CoV-2感染后消化系統(tǒng)損傷的機(jī)制

SARS-CoV-2感染后消化系統(tǒng)損傷出現(xiàn)的機(jī)制主要可能與SARS-CoV-2感染導(dǎo)致消化系統(tǒng)損傷,治療藥物不良反應(yīng)及急性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān).

2.1 SARS-CoV-2感染導(dǎo)致消化系統(tǒng)損傷 COVID-19是由感染SARS-CoV-2引起,SARS-CoV-2可以進(jìn)入表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(ACE2)的細(xì)胞,SARS-CoV-2 S蛋白與ACE2之間具有很強(qiáng)的結(jié)合親和力,ACE2對(duì)于SARSCoV-2進(jìn)入細(xì)胞是必需的[23].研究表明,ACE2在腎臟,心血管和胃腸道廣泛分布,特別是腸道系統(tǒng)[24],且ACE2多存在于食管,回腸和結(jié)腸細(xì)胞中,COVID-19的腸道癥狀可能與侵襲表達(dá)ACE2的腸上皮細(xì)胞有關(guān),這可能是COVID-19導(dǎo)致消化道損傷的主要機(jī)制[25].

SARS-CoV-2感染激活人體免疫系統(tǒng),免疫系統(tǒng)對(duì)新的,高致病的病原體產(chǎn)生的過(guò)激反應(yīng),導(dǎo)致炎癥因子在體內(nèi)的不受調(diào)控的過(guò)度釋放,從而引起“炎癥風(fēng)暴”[26],其中,促炎細(xì)胞因子中的腫瘤壞死因子,白細(xì)胞介素18可導(dǎo)致肝臟,肌肉,心臟和腎臟等多器官損傷[27],這可能是COVID-19導(dǎo)致肝損傷的主要機(jī)制.

2.2 治療藥物的不良反應(yīng) COVID-19患者出現(xiàn)消化系癥狀時(shí)有發(fā)生,但不同人群的發(fā)生率報(bào)道差異較大,具體分析時(shí)尚應(yīng)排除藥物相關(guān)性消化系不良反應(yīng).在國(guó)家衛(wèi)建委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中,抗病毒治療主要選用α-干擾素霧化吸入治療,洛匹那韋/利托那韋,利巴韋林等,同時(shí)也明確指出:“要注意洛匹那韋/利托那韋相關(guān)腹瀉,惡心,嘔吐,肝功能損害等不良反應(yīng)”,表明在抗病毒治療過(guò)程中可能發(fā)生藥源性消化道癥狀,提示在用藥過(guò)程中,需要藥學(xué)監(jiān)護(hù),保證病人的安全合理用藥[28].

在國(guó)家衛(wèi)建委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(第3-7版)中列出了“中醫(yī)治療”項(xiàng),并給出了相應(yīng)的辨證分型和推薦處方,與純化學(xué)藥治療組相比,中西醫(yī)結(jié)合療法治療COVID-19療效更加顯著[29],但目前推薦的中成藥尚未有明顯的肝臟毒性作用記載和藥物警戒信息,但處方中有一些目前明確有肝毒性的藥味,如蒼術(shù)等.臨床用藥規(guī)律研究表明,在COVID-19初期蒼術(shù)與麻黃合用的頻次最高,在藥物使用頻次方面蒼術(shù)排名第8[30].蒼術(shù)藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞性肝炎,同時(shí)伴有胸痛,嘔吐,低血糖,最終發(fā)展為肝腎功能衰竭[31].目前認(rèn)為,除病毒本身可能導(dǎo)致肝損傷外,全身炎癥反應(yīng),缺血缺氧再灌注損傷和藥物因素均可能是導(dǎo)致肝損傷的重要原因[4].

2.3 急性應(yīng)激反應(yīng) 此外,COVID-19患病后會(huì)引起患者體內(nèi)嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng),強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)在抵抗炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的傷害的同時(shí),也出現(xiàn)一系列生化反應(yīng)又破壞了機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,使得機(jī)體出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征和急性呼吸窘迫綜合征,進(jìn)一步誘發(fā)機(jī)體缺氧,導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙,繼而誘發(fā)更多的細(xì)胞損傷,壞死,不僅導(dǎo)致肺損傷,也可引起消化道,肝,心,腎等多器官功能異常等[32].

3 結(jié)論

COVID-19是一種新型傳染病,傳播速度極其迅速,嚴(yán)重威脅民眾身體健康和生命安全.消化系統(tǒng)異常癥狀或損傷在COVID-19合并癥中較為常見,但當(dāng)前對(duì)于SARS-CoV-2感染后引起消化系統(tǒng)損傷的機(jī)制尚無(wú)明確的結(jié)論,現(xiàn)有的研究資料基本可以明確SARS-CoV-2感染后可以出現(xiàn)病毒感染性消化系統(tǒng)異常癥狀,因此,對(duì)于COVID-19引起的消化道表現(xiàn)的深入研究對(duì)于COVID-19的診斷和治療具有重要臨床意義.部分患者首發(fā)癥狀出現(xiàn)于消化系統(tǒng),或病程中出現(xiàn)消化系統(tǒng)表現(xiàn),提示消化道和消化腺可能是新型冠狀病毒感染的靶器官,因此需要更加關(guān)注以消化系統(tǒng)異常癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的不典型患者,防止隱匿性傳播; 此外,部分感染者的糞便中檢測(cè)到病毒核酸或拭肛因子核酸檢測(cè)呈陽(yáng)性,提示潛在存在糞口傳播途徑的可能,但COVID-19是否真正可能通過(guò)消化系統(tǒng)感染以及其感染機(jī)制仍缺乏有力的研究依據(jù).

上述均有利于COVID-19的診斷和醫(yī)務(wù)工作者的防護(hù).在治療過(guò)程中,在積極治療原發(fā)病COVID-19的同時(shí),應(yīng)合理地重視和治療包括消化系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病,適度精簡(jiǎn)治療藥物,同時(shí)檢測(cè)消化系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo).但目前對(duì)于COVID-19合并消化系統(tǒng)表現(xiàn)研究仍存在一些問題,如消化系統(tǒng)表現(xiàn)的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn),其明確的病因及發(fā)病機(jī)制,其臨床特點(diǎn)及預(yù)后等.對(duì)于防治COVID-19后消化系統(tǒng)損傷,仍需通過(guò)臨床及實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步深入研究.