包涵體肌炎的運動干預及其作用機制研究進展

李珂，石強

(解放軍總醫(yī)院：1第二醫(yī)學中心神經內科，2第一醫(yī)學中心神經內科，北京 100853)

包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)是一種炎性肌肉疾病，占炎性肌肉疾病的15%～28%，好發(fā)于中、老年人，與年齡密切相關，是50歲以上人群最常見的肌肉疾病。IBM病程進展緩慢，主要表現(xiàn)為進行性四肢無力，以屈指、屈腕及伸膝力弱最為顯著[1,2]。IBM病理特點為單核細胞浸潤非壞死肌纖維，變性肌纖維可出現(xiàn)鑲邊空泡(rimmed vacuoles，RV)，常位于肌細胞膜下或肌纖維中央，呈圓形、多角形或不規(guī)則形態(tài)，直徑為2～25 μm，HE染色呈紫藍色顆粒(顆粒狀嗜堿性物質沉積)或Gomori染色呈紅色。IBM對傳統(tǒng)免疫抑制或免疫調節(jié)治療反應較差，迄今尚無有效的治療方法。目前，IBM治療的研究重點主要集中于癥狀改善和延緩疾病進展。研究表明，運動干預對老年人肌肉力量、肌肉質量和代謝功能具有積極的影響[3]。運動干預也是IBM治療的重要組成部分，不同的運動訓練方案能夠改善患者的功能、日常生活活動能力以及健康相關的生活質量[4,5]。但相關研究仍然有限[6,7]。本文擬對近年來IBM的運動訓練治療及其作用機制的研究進展作一綜述。

1 運動訓練在IBM臨床治療中的應用

運動訓練包括抗阻訓練、耐力訓練及靈活性訓練等，能夠改善IBM患者肌肉力量、功能和有氧能力，改善患者的生活質量，并且安全、沒有增加肌肉炎癥的跡象[5,8,9]。建議在康復體療師的監(jiān)督下，以低強度的運動訓練開始，定期隨訪，隨著時間的推移訓練強度逐漸增加[10]。

1.1 抗阻訓練

抗阻訓練能夠改善炎性肌肉疾病患者的肌力和最大攝氧量[11]，包括向心收縮抗阻訓練和離心收縮抗阻訓練等[12]。

1.1.1 向心收縮抗阻訓練 Spector等[9]納入了5例IBM患者，給予為期12周、3次/周的抗阻訓練，包括雙下肢的膝關節(jié)伸展和屈曲，以及肘關節(jié)和腕關節(jié)屈曲，結果表明，該項抗阻訓練可使受累肌群力量得到顯著改善；血清肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)水平不變；B細胞、NK細胞和T淋巴細胞亞群亦未發(fā)生變化；肌容積沒有發(fā)生明顯變化；復查肌活檢，未發(fā)現(xiàn)肌纖維退化或炎性浸潤數(shù)量和程度的變化。盡管從該項抗阻訓練中獲益的機制未明，但仍可表明這種治療模式是IBM的一種安全的康復方法。

1.1.2 離心收縮抗阻訓練 離心收縮抗阻訓練具有高張力輸出和低有氧代謝需求的特性，常被用于肌少癥、骨質疏松癥和肌腱病變，尤其適用于訓練不耐受和多種運動損傷的患者[13,14]。IBM患者在經過1年的向心收縮抗阻訓練后，下肢肌力增長達到了穩(wěn)定平臺期，此后，研究人員應用等速肌力測量儀對患者右膝伸肌進行了為期12周、3 d/周的離心收縮抗阻訓練，最終結果顯示，離心收縮訓練使右膝伸肌等距和等速峰值扭矩值增加了48.8%和52.6%；在整個訓練過程中，患者肌肉疼痛未加重、CPK水平保持不變[15]。

1.1.3 血流限制抗阻訓練 血流限制訓練能夠進一步提升肌力和肌容積，改善與日常生活活動相關的客觀生理指標，并被提出可作為慢性疾病人群替代運動訓練的方案[16]。Gualano等[17]對1例既往1年中接受了規(guī)律訓練但肌無力仍持續(xù)發(fā)展的男性IBM患者采用了大腿血流限制抗阻訓練(blood-flow restricted resistance training，BFRRT)，訓練方案為：12周、2次/周，以50%完全血流阻斷壓力對大腿加壓，進行3組、每組15最大重復次數(shù)(repetition maximum，RM)負荷強度的腿部推舉、伸膝和蹲起訓練，結果顯示，該患者大腿推舉1 RM力量提高了15.9%，功能測試起立行走試驗改善了60%，大腿肌肉截面積增加了4.7%，36項簡短健康調查問卷量表評分也有明顯改善，提示該患者生理功能和生活質量得到了提高；分子分析提示，機械生長因子(mechano-growth factor，MGF)mRNA表達增加至3.97倍，而介導肌肉萎縮過程的基因atrogin-1mRNA表達減少至62%。Santos等[18]進一步探索了上述研究的機制，結果顯示，BFRRT削弱了IBM患者肌肉生長抑制素(myostatin)基因的表達，并上調了myostatin內源性抑制基因卵泡抑素follistatin、follistatin-like 3和Smad-7的表達，這些可能是肌肉形態(tài)和功能改變的機制。

丹麥J?rgensen等[19]對IBM患者下肢進行了12周的低負荷BFRRT，分別在訓練前、訓練6及12周后對患者進行肌肉功能測試，結果顯示訓練后患者最大水平步速提高了19%，同時機械性肌肉功能(最大等長力量、力量增加速率和肌肉力量)提高了38%～92%。在上述研究基礎上，該團隊開展了一項隨機對照研究[20]，評估了12周低負荷BFRRT對IBM患者客觀生理功能及最大肌力的影響，研究將22例受試者隨機分為訓練組和非運動對照組，在訓練前后，所有患者均進行了生理功能測試(2 min步行測試、起立行走實驗、30 s椅子站立)，完成了IBM功能評定量表評分和單側膝關節(jié)伸肌肌力測試，結果顯示訓練組的伸膝肌力的變化與對照組相比有顯著改善，表明BFRRT對肌肉力量和生理功能具有維持作用，提示該訓練方案對與疾病相關的腿部肌肉力量下降具有預防作用，可能是能夠解決IBM患者肌肉萎縮和肌力下降的一種新的非藥物治療方法。

1.2 個體化家庭功能訓練

個體化家庭功能訓練是指包括了抗阻訓練、有氧運動等多種訓練模式的個體化功能訓練，按照患者個體化制定運動訓練組合。研究顯示，個體化家庭功能訓練對穩(wěn)定期炎性肌病患者是安全的，不增加疾病活性，并可改善肌肉功能[5, 21]。Johnson等[22]在一項開放研究中評估了家庭功能訓練改善IBM患者肌肉力量和功能的有效性及安全性，該項個體化家庭功能訓練由為期16周的肌肉抗阻訓練和功能訓練組成，包括肱二頭肌屈曲、肩部推舉、手腕屈曲和伸展、小腿上提、股內側肌等距鍛煉和踝關節(jié)背屈，以及從坐到立的全身多關節(jié)聯(lián)合運動，在詳細評估患者執(zhí)行各種功能運動的能力后，制定了每例患者個體化的運動訓練組合，并根據患者適應情況調整，采用手持式肌力測量儀對10組肌肉進行肌力測定，結果表明，所有被測肌肉組等距力都有顯著提高，其中屈髖肌、肘伸肌、膝屈肌和握力的改善最為顯著；體能測試提示爬一段樓梯和步行30 m所需的時間分別縮短了21%和17%；運動后血清CPK水平無明顯變化，僅有2例患者報告肌肉酸痛短期增加。提示該鍛煉方案耐受性良好。Johnson等[8]進一步評估了家庭功能訓練聯(lián)合有氧運動對IBM患者有氧能力、肌力等的影響，研究結果顯示，IBM患者訓練后有氧能力顯著提高，耗氧量峰值提高38%；爬樓梯所需時間下降21.7%，步行30 m時間減少31.4%；4組肌肉力量(髖外展肌、肩外展肌、髖屈肌和膝關節(jié)曲肌)有顯著提高(10.5%～39.8%)；運動訓練后血清CK水平無明顯變化。綜上，個體化的家庭功能訓練安全有效，可以顯著提高肌肉力量、改善肌肉功能，對患者的日常生活能力有積極影響。

1.3 生物治療與運動訓練聯(lián)合應用的探索

一項隨機對照臨床試驗[23]應用完全人源化單克隆抗體bimagrumab(可阻斷激活素受體Ⅱ、抑制肌肉生長抑制素myostatin)治療IBM，8周后評估結果表明，患者的大腿肌容積和6 min步行距離(6-minute walking distance，6MWD)均顯著提高。但后續(xù)的Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗結果顯示[24]，52周時的主要研究終點6MWD無顯著改善。Mendell等[25]采用卵泡抑素(follistatin)基因聯(lián)合運動訓練治療可行走的輕至中度IBM患者，該項IBM基因治療試驗通過肌肉注射follistatin-腺相關病毒1型載體，聯(lián)合運動訓練治療6例IBM，患者至少應進行3次/周、15 min/次的固定自行車騎行和膝關節(jié)抗阻訓練，結果顯示治療后的6MWD顯著改善。

2 運動訓練治療IBM的機制

抗阻訓練在改善組織炎癥反應和退化肌肉質量方面的益處正日益得到承認[4, 17]。然而，關于抗阻訓練對IBM影響機制的研究還很有限。在氯喹(chloroquine，CQ)誘導的IBM大鼠模型中，比目魚肌Beclin-1和p62蛋白表達水平上調，溶酶體膜蛋白-2(human lysosomal-associated membrane protein 2，LAMP-2)表達下調，導致自噬功能損傷，引起肌肉退化，而抗阻訓練可以下調p62表達，提高自噬流、改善自噬功能，提高運動負荷承載能力，但抗阻訓練對比目魚肌質量及其與大鼠體質量的比值無影響[26]。Jeong等[27]也選用了CQ誘導的IBM大鼠模型，結果顯示，比目魚肌中自噬相關基因7(autophagy-related gene 7，Atg7)、微管相關蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein1 light chain3，LC3)等表達上調，而LAMP-2和組織蛋白酶-L(cathepsin-L)表達下調。自噬反應異?？蓪е妈傔吙张萆珊挺碌矸蹣拥鞍拙奂黾樱患∪馕s信號轉導相關蛋白如肌萎縮蛋白(muscle atrophy F-box protein，Atrogin-1)等表達上調；肥大信號轉導相關蛋白包括磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、真核細胞翻譯起始因子4E蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1，4EBP1)等磷酸化水平下降，進而出現(xiàn)肌萎縮。為期8周、3次/周的抗阻訓練可改善上述自噬相關蛋白在比目魚肌的異常表達，尤其是上調LAMP-2和cathepsin-L表達；可促進自噬體和溶酶體融合，減少比目魚肌纖維RV產生和β淀粉樣蛋白沉積；下調肌肉萎縮信號轉導相關蛋白表達，但對磷酸化水平下降的肥大信號轉導相關蛋白無影響；提高比目魚肌的相對質量。以上結果說明，抗阻訓練可改善CQ誘導的比目魚肌自噬異常，而對肥大過程無影響。盡管CQ對拇長屈肌沒有直接作用，但由于活動減少或炎癥反應增加，拇長屈肌質量會下降?？棺栌柧殞Q誘導的自噬和萎縮信號轉導相關蛋白表達無影響，但可上調肥大信號轉導相關蛋白的表達，間接導致自噬和萎縮減少。另有研究表明[28]，抗阻訓練能夠減少β淀粉樣蛋白聚集、RV形成和線粒體介導的凋亡，其中β淀粉樣蛋白聚集減少的可能機制如下：(1)提高線粒體功能；(2)自噬；(3)激活sirtuin3信號通路，上調超氧化物歧化酶-2、過氧化氫酶和檸檬酸合成酶，提高線粒體氧化應激能力，抑制比目魚肌萎縮和損傷。

綜上，阻力訓練可促進自噬流、改善異常的自噬功能，抑制肌肉萎縮信號活化，改善線粒體質量控制和氧化應激能力，對CQ誘導的IBM具有保護作用。

3 展望

IBM是老年人最常見的炎性肌肉疾病，激素及免疫治療效果均不佳。運動訓練是IBM治療的重要組成部分，前期的研究顯示不同的訓練方案和模式對IBM患者都是安全的，且對IBM患者肌力有改善。目前，IBM的運動干預研究均為小樣本臨床研究，改善肌肉力量和功能的最佳運動方案尚未建立，迫切需要在更大規(guī)模的多中心隨機對照研究中探索更加優(yōu)化的訓練方案和模式。選擇一套旨在改善肢體和全身功能的運動模式，包括多關節(jié)運動的聯(lián)合運用及整合，可能是今后IBM患者運動訓練治療的探索方向。