腫瘤與睡眠障礙

于潔洋 郭笑 王亞茹 李惠敏 王贊

(吉大一院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)春，130021)

1 睡眠時(shí)間與腫瘤

1.1 睡眠時(shí)間與結(jié)直腸癌 睡眠時(shí)間短和長(zhǎng)都與死亡率增高相關(guān)，Tompson等發(fā)現(xiàn)，每天睡眠時(shí)間<6 h的人群較每天能保證7 h睡眠的人群結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病率高至少50%[2]。一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后女性的研究發(fā)現(xiàn)，每晚睡眠時(shí)間小于5 h及大于9 h的女性結(jié)直腸癌的發(fā)生率較睡眠時(shí)間在7 h左右者明顯增加[3]。

1.2 睡眠時(shí)間與乳腺癌 流行病學(xué)研究表明，睡眠時(shí)間短和睡眠質(zhì)量差都會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素受體陽性的女性腫瘤中，睡眠時(shí)間短與較高的腫瘤分級(jí)呈負(fù)相關(guān)[4]。睡眠質(zhì)量較差的黑人女性發(fā)生的乳腺癌比睡眠良好的患者更有可能發(fā)展成孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2)均陰性的三陰性腫瘤[4]。睡眠時(shí)間短(≤6 h/晚)并伴有頻繁打鼾(≥5晚/周)的女性比睡眠時(shí)間7～8 h/晚且無打鼾女性的乳腺癌生存率明顯更低[5]。

2 失眠與腫瘤

失眠是腫瘤患者最常見的睡眠障礙，也是僅次于疲乏腫瘤患者的第二大常見癥狀，不同腫瘤類型的患者失眠發(fā)病率不同。失眠在肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等患者中發(fā)生率較高[6]。癌癥患者中失眠的患病率在18%～68%[7]。

2.1 失眠與肺癌 肺癌患者的睡眠質(zhì)量最差[8]。新診療的肺癌患者中失眠的發(fā)病率約為30%～50%，診療2～5年的失眠發(fā)病率約為23%～44%[9]。土耳其一項(xiàng)對(duì)1245例肺癌患者的研究中，失眠率為44.7%[10]。

2.2 失眠與乳腺癌 睡眠障礙與乳腺癌轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[11]。乳腺癌患者失眠率為42%～69%[12]。研究階段不同，治療方式不同，失眠率也有差異。非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在診斷之前，睡眠障礙患病率為25%，其中8%為失眠，癌癥診斷時(shí)睡眠障礙患病率增加到46%，其中18%為失眠[13]。在接受乳腺癌治療的患者中，84.8%出現(xiàn)失眠癥狀，其中有54%符合失眠的全部診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。接受手術(shù)治療的非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中有69%在術(shù)前有失眠癥狀，42%的患者在術(shù)后仍有失眠癥狀[12]。

2.3 失眠與甲狀腺癌、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、宮頸癌 一項(xiàng)對(duì)142 933例絕經(jīng)后女性進(jìn)行平均11年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，失眠嚴(yán)重的女性患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[15]。對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的回顧性分析中，46.8%的患者存在失眠，失眠與腫瘤分級(jí)無關(guān)，但與皮質(zhì)類固醇的使用顯著相關(guān)[16]。對(duì)鼻咽癌患者的研究中，放療前失眠率37.3%，放療后失眠的患病率為64.7%，比放療前顯著增加[17]。II期宮頸癌患者治療前失眠發(fā)生率為52.63%，治療后為64.5%，約是社區(qū)女性患病率(27.59%)的2倍[18]。腫瘤相關(guān)性失眠的治療主要包括睡眠衛(wèi)生、認(rèn)知行為療法、運(yùn)動(dòng)鍛煉和藥物治療。

2.4 失眠藥物與腫瘤 中國臺(tái)灣一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用長(zhǎng)效鎮(zhèn)靜催眠藥(半衰期超過35 h)增加患者患口腔癌、肝癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，失眠患者服用鎮(zhèn)靜催眠藥患口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍，無失眠患者服用鎮(zhèn)靜催眠藥患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥的女性患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)至少增加2.2倍[19]，可能與共病精神疾病和長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥物導(dǎo)致免疫功能減弱有關(guān)，有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)地西泮和咪達(dá)唑侖損害巨噬細(xì)胞的擴(kuò)散、吞噬和氧化爆發(fā)過程[20-21]。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與腫瘤

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了一倍[22]。患者中最常見的癌癥是前列腺癌(14.7%)、血液腫瘤(12.8%)、尿道上皮癌(9.4%)、結(jié)腸直腸癌(3.6%～9%)和乳腺癌(8.3%)[23-24]。腎臟腫瘤、黑色素瘤、子宮體癌、口腔癌、鼻咽癌的發(fā)病率也顯著升高[25-26]。OSAHS發(fā)生結(jié)腸直腸腫瘤的幾率大約是對(duì)照組的3倍[23]。頭頸腫瘤OSAHS患病率為89%[27]。OSAHS的癌癥發(fā)病率、癌癥死亡率均增高[24-25,27]。睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度也與隨后的癌癥發(fā)病率、侵襲性、死亡率相關(guān)，年輕人的相關(guān)性更高[28-29]。

間歇性低氧和片段化睡眠動(dòng)物模型中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)轉(zhuǎn)化為免疫活性較低的表型(M2)增加，加速腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲[30-31]。這可能是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征癌癥發(fā)病率、死亡率增高的原因。OSAHS的治療主要有減重、持續(xù)正壓通氣治療、外科干預(yù)和戴口腔矯正器。

4 晝夜節(jié)律障礙與腫瘤

4.1 褪黑素與腫瘤 眾所周知，褪黑素具有抗癌作用。夜間2-3點(diǎn)是褪黑素分泌的高峰，燈照會(huì)減少褪黑素的分泌。褪黑激素在乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌和胃腸癌中起著關(guān)鍵作用[32-35]。血、尿褪黑激素水平與乳腺癌的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[36]。有研究表示，褪黑激素的主要尿代謝產(chǎn)物aMT6s(6-羥基硫酸褪黑素)與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低呈線性相關(guān)[37]。

4.2 倒班工作與腫瘤 2007年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)得出結(jié)論：在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中有足夠的證據(jù)證明夜間暴露在燈光下具有致癌性；晝夜節(jié)律紊亂的輪班工作可能對(duì)人類致癌(作為一組2A致癌物)[38]。長(zhǎng)期夜班工作與結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這種相關(guān)在男性中表現(xiàn)的更明顯[39-40]。關(guān)于夜間工作增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有更多的研究：一項(xiàng)關(guān)于丹麥護(hù)士的病例對(duì)照研究結(jié)果表明，從下午3點(diǎn)到晚上11點(diǎn)的夜班與乳腺癌沒有關(guān)聯(lián)，但從晚上11點(diǎn)到次日早7點(diǎn)的夜班的風(fēng)險(xiǎn)增加[41]。乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著夜班工作年限和累積次數(shù)的增加而增加，每周少于3個(gè)夜班的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)無顯著變化；每周超過3個(gè)夜班且持續(xù)工作15年以上的，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是沒有夜班工作的2.5倍[42]。夜間工作增加的是絕經(jīng)前乳腺癌發(fā)生率，而不是絕經(jīng)后乳腺癌，這可能與年輕一代女性的暴露強(qiáng)度更高、成年早期乳房組織對(duì)晝夜節(jié)律紊亂的易感性增加、很大一部分女性在絕經(jīng)后長(zhǎng)期停止夜間工作以及絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性不同的生活方式或產(chǎn)次有關(guān)[43-44]。

5 其他睡眠障礙與腫瘤

5.1 日間思睡與腫瘤 50歲以下的日間過度嗜睡患者的癌癥發(fā)病率升高[45]。肺癌患者中60.8%存在日間思睡[10]。興奮劑(如莫達(dá)非尼、哌甲酯)可用于治療日間過度思睡。

5.2 異態(tài)睡眠與腫瘤 異態(tài)睡眠患者患乳腺癌、口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。有研究報(bào)道，2例與乳腺癌相關(guān)的副腫瘤性小腦變性(PCD)女性患者，其表現(xiàn)的RBD癥狀在靜脈注射免疫球蛋白治療后顯著好轉(zhuǎn)[46]。

5.3 不寧腿綜合征與腫瘤 有研究表明，惡性腫瘤患者中不寧腿綜合征(RLS)的患病率為18.3%～41%[47-48]。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，不寧腿綜合征患病率為6.1%，是人群患病率的3倍[49]。RLS可以為多發(fā)性骨髓瘤的主要癥狀[50]。有研究報(bào)告1～2 mg透皮羅替戈汀或缺鐵治療結(jié)合加巴噴丁和普拉克索可有效治療癌癥患者中出現(xiàn)的RLS癥狀[47,50]。

5.4 家族性致死性失眠癥與腫瘤 PRNP基因的體細(xì)胞突變可能影響PrP的正常功能，可能影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在10 967例癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了總共48個(gè)PRNP基因的體細(xì)胞突變，這些突變主要分布在侵襲性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌和卵巢上皮性腫瘤，與全部患者的6種主要癌癥類型的分布顯著不同，但未發(fā)現(xiàn)D178N突變[51]。家族性致死性失眠癥(FFI)尚無有效的治療方法。

目前關(guān)于各類腫瘤與各種睡眠障礙之間發(fā)病率、死亡率的資料不多，且數(shù)據(jù)差異較大，這可能與樣本量大小，研究對(duì)象的年齡、性別、職業(yè)、共病，疾病分期，治療方案選擇不同有關(guān)。腫瘤與睡眠障礙的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。