肝硬化患者肝外腫瘤的發(fā)病風險及治療措施

王 碩,郭曉鐘,徐士雪,祁興順

王碩,郭曉鐘,徐士雪,祁興順,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省沈陽市 110840

王碩,徐士雪,中國醫(yī)科大學研究生院 遼寧省沈陽市 110122

0 引言

肝硬化和惡性腫瘤的發(fā)病率均較高[1],這也增加了同時罹患這兩種疾病的概率.肝硬化是慢性肝病的終末階段[2],也是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)生發(fā)展的主要危險因素[3-5].然而,肝硬化是否增加了肝外腫瘤(non-hepatic cancers,NHC)的發(fā)病風險尚存爭議.一些研究發(fā)現(xiàn),肝硬化與NHC的發(fā)病風險無關; 雖然肝硬化患者HCC發(fā)病風險升高導致總體癌癥發(fā)病風險小幅上升,但NHC的發(fā)病風險并未增加[6-9].相反,另一些研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者某些部位NHC的發(fā)病風險增加.例如,原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)患者乳腺癌[標準化發(fā)病率比值(standardized incidence ratios,SIR):1.8; 95%CI:1.08-2.81]的發(fā)病風險可能增加[10]; 酒精性肝硬化患者口腔癌(SIR:8.62; 95%CI:3.14-18.9)及結(jié)腸癌(SIR:2.81; 95%CI:1.40-5.04)的發(fā)病風險可能增加[11].因此,探索肝硬化患者更易罹患何種NHC將有助于明確此類患者是否需要進行更積極的惡性腫瘤篩查.

合并失代償期肝硬化的NHC患者預后往往取決于肝硬化并發(fā)癥,而非惡性腫瘤本身[12].這些患者在進行外科干預或化療前需考慮肝硬化分期.若存在嚴重肝功能不全,他們將無法耐受外科手術[1,2,13].此外,化療藥物常存在肝細胞毒性,可能會誘發(fā)致命的肝衰竭,故化療前需謹慎評估肝功能.實際上,癌癥治療的臨床試驗多排除合并肝硬化的腫瘤患者,因此,積極評估化療藥物對不同程度肝功能不全患者的療效和副作用也是非常重要的.

本文將對肝硬化合并NHC的發(fā)病風險以及治療的研究進展作一綜述.

1 肝硬化患者肝外腫瘤的發(fā)病風險

1.1 PBC患者乳腺癌發(fā)病風險的爭議 PBC是一種病因不明的自身免疫性肝病[9],免疫監(jiān)視缺陷、肝臟滅活雌激素作用減弱、炎癥反應和脂溶性維生素缺乏可能是PBC患者乳腺癌發(fā)病率增高的原因[14,15].20世紀80年代,美國和歐洲的研究就已報道了PBC和乳腺癌之間的相關性,Goudie等[15]、Wolke等[16]和Mills等[17]發(fā)現(xiàn)PBC患者乳腺癌的發(fā)病率增加,這一結(jié)論也被1998年丹麥的全國性隊列研究[18](SIR:1.3,95%CI:1.0-1.6)和2014年Boonstra等[10]的研究所證實(SIR:1.8; 95%CI:1.08-2.81).然而,2012年,一項納入16篇文獻的薈萃分析[9]顯示PBC與乳腺癌發(fā)病風險之間無相關性(SIR:0.9),但PBC患者乳腺癌發(fā)病風險增加的研究都是在1990年之前進行的,這可能與1990年以前廣泛使用免疫抑制劑有關.實際上,2015年,Floreani等[19]分別在意大利帕多瓦(361例患者)和西班牙巴塞羅那(397例患者)進行了兩項隨訪研究,發(fā)現(xiàn)PBC與乳腺癌的發(fā)病風險無關(SIR:0.7,95%CI:0.4-1.3),但國家地區(qū)、NHC危險因素和熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)療效可能影響研究結(jié)論.未來需要更多大樣本前瞻性研究明確PBC與乳腺癌之間的關系.

1.2 酒精性肝硬化患者NHC的發(fā)病風險增加 酒精性肝硬化患者可能由于功能性肝細胞減少、酒精脫氫酶活性降低和酒精的直接作用使胃癌、結(jié)直腸癌以及胰腺癌的發(fā)病率增高[4,11,18,20].一項基于27項研究的薈萃分析[21]顯示,每天飲用兩種酒精飲料,結(jié)直腸癌的相對風險(relative risk,RR)為1.1 (95%CI:1.05-1.14).1998年,一項丹麥的全國性隊列研究[18]隨訪了11605例存活至少一年的肝硬化患者,發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者的口腔癌和咽癌(SIR:11.6,95%CI:9.6-14.0）、食道癌(SIR:9.0,95%CI:6.4-12.3)、胃癌(SIR:1.4,95%CI:0.8-2.2)、結(jié)腸癌(SIR:1.5,95%CI:1.1-2.2)、胰腺癌(SIR:1.6,95%CI:0.9-2.6)發(fā)病率均增加.2008年,Goldacre等[11]也發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者的口腔癌及唇癌(SIR:10.1,95%CI:5.94-16.2)、咽癌(SIR:5.01,95%CI:1.99-10.5)、食道癌(SIR:4.05,95%CI:2.15-6.96)、胃癌(SIR:2.01,95%CI:0.81-4.16)、結(jié)腸癌(SIR:2.04,95%CI:1.19-3.27)、直腸癌(SIR:2.47,95%CI:1.31-4.24)、胰腺癌(SIR:4.43,95%CI:2.28-7.77)的發(fā)病風險均增加.2011年,Kalaitzakis等[4]對1019例肝硬化患者(48%為酒精性肝病)進行分析,發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者的食道癌(SIR:8.3,95%CI:1.7-24.2)、結(jié)腸癌(SIR:3.6,95%CI:2.0-6.0)、胰腺癌(SIR:5.1,95%CI:1.4-13.2)的發(fā)病風險增加.另外,酒精性肝硬化患者常伴有吸煙等其他致癌危險因素,故也可能增加與吸煙相關的肺癌、膽囊癌、腎癌的發(fā)病風險[18].綜上,酒精性肝硬化患者應適當加強相關惡性腫瘤的監(jiān)測.

1.3 病毒性肝炎肝硬化患者NHC的發(fā)病風險增加 病毒性肝炎是全身性疾病.肝炎病毒易誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)紊亂以及腎臟、皮膚、血液、風濕病等肝外疾病.病毒蛋白對原癌基因、抑癌基因和信號轉(zhuǎn)導途徑的影響以及慢性炎癥可增加NHC的發(fā)病風險[22-24].有研究發(fā)現(xiàn),抗病毒治療根除丙肝病毒后,不僅病毒性肝炎得到了緩解,淋巴瘤也出現(xiàn)了消退,這證實了病毒性肝炎可能與淋巴瘤存在一定的相關性[25,26].也有研究發(fā)現(xiàn),病毒性肝炎肝硬化可增加口腔癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌及非霍奇金淋巴瘤等NHC的發(fā)病風險[24,27-32].此外,病毒性肝炎肝硬化患者多有吸煙史、飲酒史和糖尿病史等,這些危險因素的共同作用可能會影響肝臟的免疫功能,誘發(fā)慢性炎癥和DNA損傷,進而增加肝硬化患者的NHC發(fā)病風險[24,30].2020年,Nyberg等[24]也發(fā)現(xiàn)吸煙和糖尿病等危險因素增加了肝硬化患者發(fā)生NHC的發(fā)病風險.因此,對病毒性肝炎肝硬化患者也應適當監(jiān)測惡性腫瘤.

2 肝硬化患者肝外腫瘤的治療措施

2.1 肝硬化合并NHC患者的手術治療 手術是腫瘤的治愈方法之一[33,34].然而,若手術應激超出受損肝功能范圍,則可出現(xiàn)腹水、肝功能衰竭和肝性腦病[35-37].肝功能不全的嚴重程度是評估術后死亡率的主要危險因素[38,39].Child-Pugh A、B、C級患者術后的死亡率分別為10%、30%-31%、76%-82%[2].終末期肝病模型(model for endstage liver disease,MELD)評分≤7、8-11、12-15、16-20、21-25和≥26的術后30天死亡率分別為5.7%、10.3%、25.4%、44.0%、53.8%和90.0%[40].也有研究發(fā)現(xiàn),MELD評分5-20分之間每增加1分,死亡率就增加約1%; MELD評分在20分以上每增加1分,死亡率就增加約2%[41].

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)在肝硬化合并早期胃癌患者是可行的,但其在Child-Pugh B/C級患者的角色尚存爭議[42-45].2008年,Ogura等[42]納入了18例行ESD治療的胃癌患者,其中,15例伴有肝硬化(均為Child-Pugh A/B級); 研究表明ESD可安全地用于肝硬化合并胃癌的患者,整體切除率高.2015年,Kato等[43]比較了行ESD的肝硬化患者和無肝硬化患者之間的短期結(jié)局; 雖然兩組間的短期結(jié)局無顯著差異,但是肝硬化患者的長期預后明顯差于無肝硬化患者(5年總生存率分別為60%和91%).胃癌根治術加擴大淋巴結(jié)清掃術對Child-Pugh A級的胃癌患者來說是可行的,但Child-Pugh B/C級患者應慎重[46-48].合并肝硬化的結(jié)直腸癌患者總生存(overall survival,OS)率更低[49-51]、術后并發(fā)癥發(fā)生率更高(P=0.005)[50]; MELD評分＞8分(P＜0.001)和Child-Pugh B/C級患者不建議手術治療[49,52-54].Child-Pugh B/C級肝硬化合并非小細胞肺癌患者也需慎重行肺癌手術[35,37,55,56].綜上,為了盡量減少肝硬化患者術后并發(fā)癥及死亡率,應積極評估并改善患者肝功能.Child-Pugh A級或MELD評分≤7分的肝硬化患者手術耐受性良好; Child-Pugh B級需在術前及時糾正肝功能;Child-Pugh C級患者不建議手術.

2.2 肝硬化合并NHC患者的化療 化療是癌癥的另一種主要治療手段,但其可引起從輕度轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴重肝衰竭等不同程度的肝毒性[57-59].對于肝硬化合并NHC患者來說,若預計生存期超過3 mo、Child-Pugh評分≤7分且無腹水,則可考慮化療[2].研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh A級患者接受腹腔化療不僅安全,而且可以延長遠期生存[60,61];有病例報道提示,Child-Pugh B級肝硬化合并急性早幼粒白血病患者的化療效果非常好[62]; Child-Pugh B級肝硬化合并非小細胞肺癌患者口服吉非替尼未見疾病進展,且無任何肝毒性[63].總的來說,肝硬化患者需依據(jù)化療藥的肝毒性及肝功能評分來衡量是否需要適當減少化療藥物劑量.由于目前的研究多為小樣本回顧性研究或Ⅰ期臨床試驗,屬于低質(zhì)量證據(jù)[2],因此未來的臨床試驗需進一步探索針對肝硬化患者的個體化和規(guī)范化的化療治療策略.

3 結(jié)論

基于當前研究證據(jù),肝硬化是否增加NHC的發(fā)病風險仍不確定.由于肝硬化患者NHC的發(fā)病率較低,未來的研究需要納入更多的研究人群,且需注意排除導致腫瘤的其他病因、盡可能避免選擇偏倚.此外,Child-Pugh B/C級肝硬化合并NHC的患者中,綜合性治療的角色尚不確定.目前,僅少數(shù)研究評估了肝硬化合并NHC患者手術及化療的療效及安全性; 分子靶向治療和免疫治療的研究證據(jù)也非常欠缺.期待未來更多臨床試驗結(jié)果為此類患者診療的個體化和最優(yōu)化提供科學依據(jù).