2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺的合成新方法

樊小軍

【摘? 要】2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺是一種很好的手性誘導(dǎo)劑，屬于當(dāng)代有機(jī)化學(xué)研究的前沿領(lǐng)域。新方法從均三甲苯出發(fā)，首先進(jìn)行磺化反應(yīng)，然后用亞硫酸鈉還原、亞磺酸酰化，最后進(jìn)行氨解反應(yīng)，經(jīng)核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)鑒定合成了目標(biāo)產(chǎn)物，其產(chǎn)率為82%。所合成的產(chǎn)品具有高度選擇性，可作為合成手性胺的原料，其應(yīng)用價(jià)值十分可觀。

【關(guān)鍵詞】亞磺酰胺;酰化反應(yīng);不對稱合成;手性誘導(dǎo)劑

【中圖分類號】O625??????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

手性是自然界的本質(zhì)屬性之一 [1]。含有手性因素的分子其不同的對映異構(gòu)體在活性、代謝過程及毒性等方面往往存在顯著差異[2]。而亞磺酰胺光學(xué)活性中間體即是為解決實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用問題而產(chǎn)生的，這種中間體是許多天然產(chǎn)物、手性化合物的重要組成部分，也是不對稱合成中常用的拆分劑[3]，更是一類很重要的手性配體，在不對稱合成與催化反應(yīng)中有著越來越廣泛的應(yīng)用，是近年來在手性物質(zhì)科學(xué)中涌現(xiàn)出的研究熱點(diǎn)之一[4]。

目前，對甲苯亞磺酰胺常用于不對稱合成中[5]。而許多例子表明，在亞磺酰醛胺的格氏反應(yīng)中，對甲苯亞磺酰胺在硫上的加成反應(yīng)會與1，2加成相互競爭，導(dǎo)致所合成產(chǎn)品不純、分離困難 [6]。而本實(shí)驗(yàn)所得的均三甲苯亞磺酰胺因硫原子強(qiáng)吸電子作用加上苯環(huán)上2，4位甲基給電子誘導(dǎo)效應(yīng)和空間位阻在進(jìn)行加成反應(yīng)時(shí)只發(fā)生1，2加成;整個分子親電性更強(qiáng)，更易于與親核試劑反應(yīng)，具有更高的立體選擇性，在不對稱合成中將作為很好的手性誘導(dǎo)劑。

1.實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要試劑與儀器

試劑：均三甲苯（AR）、氯磺酸（AR）、亞硫酰二氯（AR）、氨基鋰（AR）由天津市廣成化學(xué)試劑有限公司提供;其他試劑由阿拉丁試劑網(wǎng)提供。

儀器：核磁共振儀，AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS內(nèi)標(biāo)，Bruker公司）。

1.2試驗(yàn)方法

首先進(jìn)行磺化反應(yīng)，然后用亞硫酸鈉還原、亞磺酸?；?、最后在氨水中進(jìn)行氨解反應(yīng)，制得2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺。

具體操作：

（1）中間產(chǎn)物2，4，6-三甲基苯磺酸鹽的制備

在攪拌下將30 g均三甲苯緩慢滴加到零度以下的80 g氯磺酸中，繼續(xù)攪拌半個小時(shí)。將反應(yīng)混合液倒入碎冰中，得到白色固體產(chǎn)物。產(chǎn)物干燥處理后再與亞硫酸鈉、碳酸氫鈉三者物質(zhì)的量按1：2：2.2比例配置。把亞硫酸鈉、碳酸氫鈉與10 ml水混合，在攪拌條件下加熱至75℃，然后將所得的白色固體產(chǎn)物分批加人其中，繼續(xù)加熱攪拌讓其反應(yīng)2小時(shí)，停止加熱，再攪拌4至10小時(shí)，將成品液分離處理即得2，4，6-三甲基苯磺酸鹽。

（2）目標(biāo)產(chǎn)物2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺的制備

首先，在攪拌下將亞硫酰二氯緩慢滴加到零度條件下中間產(chǎn)物2，4，6-三甲基苯磺酸鹽中，繼續(xù)攪拌半個小時(shí)。然后，加入同等摩爾量的DCC、過量的甲醇和少量二氯甲烷在室溫條件下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。最后，將其反應(yīng)液倒入含有氨基鋰的四氫呋喃溶劑中常溫條件下充分?jǐn)嚢?，將其處理后即得目?biāo)產(chǎn)物2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺。

2.結(jié)果與討論

2.1中間產(chǎn)物2，4，6-三甲基苯磺酸鹽結(jié)構(gòu)驗(yàn)證與分析

產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1H NMR（400 MHz，CDC13，TMS）：δ 2.10（s，3H，-CH3苯環(huán)對位），2.41（s，6H，- CH3苯環(huán)臨位），6.76（s，2H，-H苯環(huán)）。

該試驗(yàn)以均三甲苯做起始原料，在進(jìn)行磺化反應(yīng)時(shí)不會產(chǎn)生異構(gòu)體且與磺化劑氯磺酸極易發(fā)生磺化反應(yīng);而以亞硫酸鈉作為還原劑時(shí)，因還原活性適中致整個過程中反應(yīng)溫和，雖反應(yīng)時(shí)間較長，但產(chǎn)物非常純凈。

2.2 目標(biāo)產(chǎn)物2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺結(jié)構(gòu)驗(yàn)證與分析

產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定1H NMR（400 MHz，CDC13，TMS）：δ 1.85（s，2H，-NH2），2.14（s，3H，- CH3苯環(huán)對位），2.42（s，6H，-CH3苯環(huán)鄰位），6.93（s，2H，-H苯環(huán)）。

該反應(yīng)過程中亞硫酰二氯易發(fā)生親核攻擊，同時(shí)生成氯化氫和二氧化硫兩者都為氣體，容易脫離體系，讓反應(yīng)向正方向推進(jìn)，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高。讓其在氨基鋰與極性溶劑四氫呋喃中氨解時(shí)，可以成功實(shí)現(xiàn)兩種構(gòu)型的光學(xué)純性2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺的制備。

2.3 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率

該試驗(yàn)中間產(chǎn)物2，4，6-三甲基苯磺酸鹽的轉(zhuǎn)化率為89.6%，目標(biāo)產(chǎn)物2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺的轉(zhuǎn)化率為82%。

3.結(jié)論

本文從便宜易得的均三甲苯出發(fā)，通過磺化、還原、?；?、氨解反應(yīng)，制備出了2，4，6-三甲基苯亞磺酰胺。由核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)鑒定，該產(chǎn)品為目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物具有兩種構(gòu)型，可以作為合成手性胺的原料，其應(yīng)用價(jià)值十分可觀。整個反應(yīng)簡便易行，條件溫和，轉(zhuǎn)化率高。

參考文獻(xiàn)：

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[2]杜燦屏.梁文平.唐晉.手性藥物的化學(xué)與生物學(xué)研究[J].化學(xué)進(jìn)展，2002，02：156-158.

[3]薛峰.李長恭.陳潔.等.亞砜及亞磺酰胺類配體催化不對稱反應(yīng)的新進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué)，2014，34（02）：267-277.

[4]Guarino VR.;Oison RE.;Everlof JG. An amide-based sulfenamide prodrug of gamma secretase inhibitor BMS-708163 delivers parent drug from an oral conventional solid dosage form in male beagle dog[J].Bioorg Med Chem Lett，2020，30（3）：126856.

[5]周怡君.宦玉亮.冷衛(wèi)東.等.叔丁基亞磺酰胺在手性胺類藥物合成中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2017.48（5）：621-628.

[6]夏萍芳.陳永康.李慧明.等.（S）-N-苯亞甲基對甲苯亞磺酰胺與1°RMgBr選擇性加成反應(yīng)的研究[J]. 合成化學(xué)，2001，05：93-96.