胸椎旁神經(jīng)阻滯與硬膜外麻醉對(duì)非氣管插管肺葉切除術(shù)患者鎮(zhèn)痛和免疫的影響*

岳耀存，隋炎炎，孫立新

（青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院東院區(qū) 麻醉科，山東 青島 266071）

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率增長快，嚴(yán)重威脅人們的健康和生命[1]。手術(shù)治療是肺癌首選的治療方法，電視胸腔鏡外科手術(shù)（videoassisted thoracoscopic surgery, VATS）具有術(shù)后疼痛輕、并發(fā)癥發(fā)生率低及對(duì)肺功能影響小等優(yōu)點(diǎn)[2]。傳統(tǒng)胸科手術(shù)中，支氣管內(nèi)插管全身麻醉是常用的麻醉方式。近年來將非氣管插管保留自主呼吸的麻醉用于VATS肺葉切除術(shù)，可減少氣道損傷和肺部感染，避免支氣管內(nèi)插管和單肺通氣導(dǎo)致的并發(fā)癥[3-5]。

有研究表明， 胸椎旁神經(jīng)阻滯（thoracic paravertebral block, TPVB）和硬膜外阻滯（epidural block, EB）復(fù)合全身麻醉均可安全地用于胸科手術(shù)，但TPVB 和EB 對(duì)非氣管插管保留自主呼吸胸科患者圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛和免疫反應(yīng)的影響尚不明確[6]。本研究將TPVB 和EB 復(fù)合全身麻醉應(yīng)用于非氣管插管保留自主呼吸的VATS 肺葉切除術(shù)患者，擬探討圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛效果及對(duì)免疫反應(yīng)的影響，為臨床非氣管插管保留自主呼吸的VATS 肺葉切除術(shù)患者圍手術(shù)期麻醉管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2019年6月在青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院東院區(qū)行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)的120 例非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35 ～68 歲；②體重指數(shù)（BMI）20.5 ～25.8 kg/m2；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)；④肺癌分期為Ⅰ或Ⅱ期；⑤術(shù)前戒煙＞2 周，術(shù)前肺功能檢查基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心血管疾?。虎趪?yán)重肝、腎功能不全；③嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎懿慌浜下樽砘蚵樽硇Ч焕硐?；⑤轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)；⑥穿刺置管失敗或失訪。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 分組

采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為TPVB、EB 和全身麻醉（general anesthesia, GA）組，每組40 例。TPVB 組患者參照文獻(xiàn)[7]的方法采用胸椎旁置管阻滯，患者取側(cè)臥位，患側(cè)位于上方。超聲探頭被放置在兩橫突之間的中線外側(cè)約2.5 cm 處；超聲指導(dǎo)下將18 G 硬膜外穿刺針與皮膚形成75 ～90°角刺入皮膚，直到接觸到橫突的外側(cè)邊緣。穿刺針碰到橫突時(shí)稍退回，針尾部重新定向，離開橫突的外側(cè)邊緣，針向前推進(jìn)10 ～15 mm，直到針尖進(jìn)入椎旁間隙?；爻闊o血后，將硬膜外導(dǎo)管向上置入椎旁間隙，深度5 cm。TPVB 組患者注射0.375%羅哌卡因負(fù)荷量20 ml。EB組患者采用胸段硬膜外阻滯麻醉注射0.375%羅哌卡因負(fù)荷量5 ml，然后兩組均以5 ml/h 的速度連續(xù)輸注0.2%羅哌卡因至術(shù)后48 h[8]。GA 組不作任何神經(jīng)阻滯處理。

1.3 麻醉方法

各組患者均禁食6 ～8 h，禁飲2 ～4 h，入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、無創(chuàng)血壓、血氧飽和度，開放中心靜脈和橈動(dòng)脈穿刺置管。神經(jīng)阻滯或硬膜外穿刺后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，予右美托咪定0.5μg/kg 泵注約10 min，芬太尼0.10 ～0.15 mg 靜脈注射，丙泊酚分級(jí)靶控輸注，效應(yīng)室濃度設(shè)定1.5 ～2.0 mg/L，置入喉罩后持續(xù)給氧，氧流量2 ～3 L/min。以丙泊酚效應(yīng)室靶控輸注（效應(yīng)室濃度1.0 ～3.0 mg/L）和右美托咪定0.5 ～1.0μg/（kg·h）使腦電雙頻指數(shù)值維持在40 ～60，密切觀察生命體征。根據(jù)手術(shù)操作對(duì)麻醉的需求，術(shù)中間斷追加芬太尼0.10 mg/次。手術(shù)開始時(shí)，利多卡因局部浸潤麻醉手術(shù)切口，肺部表面及肺門噴灑利多卡因約5.0 ml 表面麻醉。GA 組麻醉誘導(dǎo)與維持方案相同，于手術(shù)結(jié)束前30 min 予氟比洛芬酯100 mg 靜注，術(shù)后48 h 行靜脈自控鎮(zhèn)痛，配方為氟比洛芬酯150 mg、芬太尼0.5 mg，用生理鹽水稀釋至100 ml，背景輸注流速設(shè)為2 ml/h，追加量為1 ml/次，鎖定時(shí)間為15 min[9]。若患者視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale, VAS）＞4 分，靜脈注射芬太尼0.05 mg補(bǔ)救。所有患者術(shù)后6 h 開始進(jìn)水及流質(zhì)飲食。拔出胸腔引流管的指征均為咳嗽時(shí)胸腔引流管無漏氣，復(fù)查胸部X 射線無明顯液氣胸，24 h 引流量＜300 ml。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者術(shù)后靜息狀態(tài)下1 h、2 h、6 h、12 h、24 h 及48 h VAS 評(píng)分：①0 分表示無痛；②10 分表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。同時(shí)記錄各組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、丙泊酚用量、右美托咪定用量和芬太尼追加量。采用直接免疫熒光標(biāo)記法檢測(cè)術(shù)后第1 天和第3 天靜脈血CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3-CD16+CD56+及CD19+細(xì)胞亞群水平，經(jīng)異硫氰 雙（FITC） 熒 光 抗CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3-CD16+CD56+和CD19+抗體，藻紅蛋白（PE）熒光抗CD3 抗體預(yù)處理后采用美國BD 公司FACScalibur 流式細(xì)胞儀分析，所有熒光抗體購自美國Pharmingen 公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)術(shù)后第1 天和第3 天靜脈血免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM）水平，相應(yīng)的試劑盒均購自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司，并按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。記錄各組患者圍手術(shù)期高血壓、低血壓、心律失常及肺不張等不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用單因素方差分析或或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用χ2分割法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.0125，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般情況比較

各組患者年齡、性別、吸煙史、BMI、肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung, DLCO）、第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists, ASA）分級(jí)、肺癌分期及不同位置腫瘤比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組患者一般情況比較 （n =40）

2.2 各組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較

3組術(shù)后1 h、2 h、6 h、12 h、24 h 及48 h 靜息狀態(tài)下VAS 評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分有差別（F=25.062，P=0.000）；②各組VAS 評(píng)分有差別（F=16.352，P=0.000）；③各組VAS 評(píng)分變化趨勢(shì)有差別（F=13.658，P=0.000）。TPVB 組 與EB 組 術(shù) 后1 h、2 h、6 h、12 h 和24 h VAS 評(píng)分無差別（P＞0.05）；TPVB 組和EB 組術(shù)后1 h、2 h、6 h 及12 h VAS 評(píng)分較GA 組低（P＜0.05）。與術(shù)后1 h 比較，TPVB 組術(shù)后12 h、24 h 及48 h VAS 評(píng)分均升高（P＜0.05）；而EB 組術(shù)后24 h、48 h VAS 評(píng)分升高（P＜0.05），GA組術(shù)后48 h VAS 評(píng)分升高（P＜0.05）。與術(shù)后2 h 比較，TPVB 與EB 組術(shù)后24 h 和48 h VAS 評(píng)分升高（P＜0.05）；GA 組術(shù)后48 h VAS 評(píng)分升高（P＜0.05）。見表2。

表2 各組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較 （n =40，±s）

表2 各組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較 （n =40，±s）

注：①與術(shù)后1 h 比較，P ＜0.05；②與術(shù)后2 h 比較，P ＜0.05；③與TPVB 組比較，P ＜0.05；④與EB 組比較，P ＜0.05。

組別 1 h 2 h 6 h 12 h 24 h 48 h TPVB 組 2.0±1.1 2.3±1.3 2.3±0.8 2.5±0.8① 2.6±1.0①② 2.7±1.3①②EB 組 2.2±1.4 2.2±1.2 2.2±1.0 2.3±0.9 2.8±1.0①② 3.3±1.2①②③GA 組 3.0±1.3③④ 3.2±0.9③④ 3.3±1.1③④ 3.3±1.0③④ 3.0±1.2 3.5±1.2①②

2.3 各組患者圍手術(shù)期情況比較

3 組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、丙泊酚用量及右美托咪定用量比較，經(jīng)方差分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而芬太尼追加量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。EB 組與TPVB 組芬太尼追加量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GA 組較EB 組與TPVB 組芬太尼追加量增加（P＜0.05）。見表3。

表3 各組患者圍手術(shù)期情況比較 （n =40，±s）

表3 各組患者圍手術(shù)期情況比較 （n =40，±s）

注：?與TPVB 組、EB 組比較，P ＜0.05。

組別 手術(shù)時(shí)間/min 麻醉時(shí)間/min 丙泊酚用量/mg 右美托咪定用量/μg 芬太尼追加量/mg TPVB 組 119.8±22.0 150.5±25.8 685.5±160.8 106.5±29.3 0.15±0.05 EB 組 125.2±25.9 155.5±27.3 712.0±175.5 118.8±36.9 0.16±0.08 GA 組 128.6±26.5 142.8±33.2 763.9±198.2 110.6±32.0 0.22±0.09?F 值 1.273 1.954 1.989 1.451 10.118 P 值 0.284 0.146 0.141 0.239 0.000

2.4 各組患者術(shù)后免疫功能比較

3 組術(shù)后第1 天和第3 天CD3+CD4+、CD3+CD8+水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)CD3+CD4+、CD3+CD8+水平有差別（F=12.653和16.702，均P=0.001）；②各組CD3+CD4+、CD3+CD8+水平有差別（F=10.335 和20.125，均P=0.001）；③各組CD3+CD4+、CD3+CD8+水平變化趨勢(shì)無差別（F=1.653和1.327，P=0.209 和0.255）。與TPVB 組比較，EB 組與GA 組術(shù)后第1 天和第3 天CD3+CD4+、CD3+CD8+水平均降低（P＜0.05），但EB 組與GA 組術(shù)后第1 天和第3 天CD3+CD4+、CD3+CD8+水平無差別（P＞0.05）。與術(shù)后第1 天比較，TPVB 組術(shù)后第3 天CD3+CD4+、CD3+CD8+水平升高（P＜0.05）。見表4。

3組術(shù)后第1天和第3天CD3-CD16+CD56+、CD19+水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)CD3-CD16+CD56+、CD19+水平無差別（F=1.265 和1.330，P=0.269 和0.261）；②各組CD3-CD16+CD56+、CD19+水平無差別（F=2.105 和2.069，P=0.133 和0.142）；③各組CD3-CD16+CD56+、CD19+水平變化趨勢(shì)無差別（F=1.932 和1.658，P=0.195 和0.218）。見表4。

3 組術(shù)后第1 天和第3 天IgG、IgM、IgA 水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)IgG、IgM、IgA 水平有差別（F=15.228、13.246和26.152，均P=0.001）；②各組IgG、IGM、IgA 水平無差別（F=1.285、1.246 和1.339，P=0.279、0.290和0.257）；③各組IgG、IGM、IgA 水平變化趨勢(shì)無差別（F=1.850、1.652 和1.360，P=0.201、0.220 和0.247）。與術(shù)后第1 天比較，TPVB 與EB 組術(shù)后第3 天IgG、IGM 和IgA 水平降低（P＜0.05）。見表4。

2.5 各組患者圍手術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生率比較

各組患者圍手術(shù)期高血壓、心律失常、肺不張、肺炎和低氧血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而低血壓發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TPVB 組與GA組低血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與TPVB 組、GA 組比較，EB 組低血壓發(fā)生率增加（P＜0.05）。見表5。

表4 各組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)免疫功能比較 （n =40，±s）

注：①與術(shù)后第1 天比較，P ＜0.05；②與TPVB 組比較，P ＜0.05。

CD3+CD4+ CD3+CD8+ CD3-CD16+CD56+ CD19+第1 天 第3 天 第1 天 第3 天 第1 天 第3 天 第1 天 第3 天TPVB 組 38.0±9.2 44.5±12.5① 29.2±6.5 32.8±7.3① 12.2±3.3 13.0±5.0 13.5±3.6 15.1±4.8 EB 組 32.9±11.6② 38.5±13.6② 25.0±5.3② 27.8±8.2② 11.5±2.9 12.7±5.5 12.2±4.0 13.5±3.3 GA 組 28.6±12.0② 33.0±13.2② 22.3±7.9② 25.5±10.2② 10.8±4.6 11.6±6.8 11.5±5.3 12.9±5.2組別IgG/（g/L） IgA/（g/L） IgM/（g/L）第1 天 第3 天 第1 天 第3 天 第1 天 第3 天TPVB 組 13.7±2.6 11.0±3.5① 3.3±0.5 2.0±0.8① 2.5±0.6 1.1±0.5①EB 組 14.5±3.8 12.3±4.0① 3.5±0.8 1.7±0.6① 2.7±0.3 0.9±0.5①GA 組 13.0±3.3 10.9±4.8 3.6±0.9 1.8±0.7 2.9±1.3 1.2±0.7組別

表5 各組患者圍手術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n =40，例（%）]

3 討論

胸科手術(shù)創(chuàng)傷大、疼痛強(qiáng)烈，即使VATS 疼痛仍難以忍受。胸科圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的金標(biāo)準(zhǔn)是硬膜外鎮(zhèn)痛，其鎮(zhèn)痛效果較好，但穿刺較困難[10]。最近研究表明，TPVB 鎮(zhèn)痛效果確切，且尿儲(chǔ)留、低血壓和下肢活動(dòng)障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低[11]。TPVB 阻滯注射部位同側(cè)軀體鄰近多個(gè)節(jié)段的胸椎旁神經(jīng)和交感神經(jīng)，有效抑制圍手術(shù)期的不良心血管反應(yīng)，同時(shí)降低對(duì)身體生理反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)的影響[12-13]。對(duì)胸科手術(shù)伴凝血功能障礙、敗血癥、接受抗凝或抗血小板治療的患者而言，TPVB 術(shù)后鎮(zhèn)痛也是安全可靠的[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，TPVB 組患者芬太尼追加量為（0.15±0.05）mg，而EB 組患者為（0.16±0.08）mg，兩組患者術(shù)中芬太尼的追加量比較無差異，但是均較GA組減少，表明TPVB 和EB 均是保留自主呼吸胸科手術(shù)患者的有效鎮(zhèn)痛方式，這與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[10，15-16]；此外TPVB 組48 h VAS 評(píng)分較EB 組下降，同時(shí)TPVB組術(shù)后12 h、24 h 及48 h 不同時(shí)間點(diǎn)的VAS 評(píng)分比較無差異，表明TPVB 鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定、持久。TPVB 組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的平均VAS 評(píng)分均＜3 分，提示術(shù)后仍存在輕度疼痛。TPVB 組與EB 組術(shù)后1 h、2 h、6 h 及12 h VAS 評(píng)分均較GA 組顯著降低，表明TPVB 和EB 可以提供有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛。這與經(jīng)胸椎旁或硬膜外置管連續(xù)神經(jīng)阻滯有關(guān)，至少持續(xù)術(shù)后12 h，導(dǎo)致術(shù)后早期阿片類藥物需求和用量減少。

與全身麻醉和阿片類藥物鎮(zhèn)痛相比，應(yīng)用TPVB的患者炎癥水平較低及免疫抑制反應(yīng)減輕[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，接受TPVB 的開胸食管癌根治術(shù)患者術(shù)后CD4+和CD4+/CD8+比值升高，表明TPVB 聯(lián)合全身麻醉可以提高食管癌根治術(shù)患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能，可能與TPVB 提供良好的鎮(zhèn)痛效果、減少阿片類藥物用量和抑制應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)[18]。劉先嶺等[19]研究提示，TPVB 復(fù)合全身麻醉可有效提高胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能，這得益于減輕的應(yīng)激反應(yīng)及阿片類藥物對(duì)免疫功能的抑制。本研究發(fā)現(xiàn)，TPVB組術(shù)后第1天和第3天CD3+CD4+、CD3+CD8+水平均較EB 組或GA 組升高；同時(shí)TPVB 組術(shù)后第3 天CD3+CD4+、CD3+CD8+水平均較術(shù)后第1 天明顯升高，但EB 和GA 組術(shù)后第1 天和第3 天CD3+CD4+、CD3+CD8+水平比較無差異。表明在非氣管插管保留自主呼吸麻醉的肺葉切除術(shù)患者中，TPVB 更能有效地提高術(shù)后第1 天的T 淋巴細(xì)胞免疫功能，可能與TPVB 術(shù)后穩(wěn)定、持久的鎮(zhèn)痛效果有關(guān)。

傳統(tǒng)的椎管內(nèi)麻醉可能阻滯交感神經(jīng)而引起循環(huán)血管阻力下降和回心血量減少；同時(shí)血液再分布、心室充盈不足引起副交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)及交感神經(jīng)活動(dòng)減弱，最終導(dǎo)致低血壓的發(fā)生[20-21]。與EB 組比較，TPVB 組患者圍手術(shù)期低血壓發(fā)生率明顯降低；同時(shí)TPVB 組和GA 組患者低血壓發(fā)生率比較無差異，表明TPVB 組患者血流動(dòng)力學(xué)更平穩(wěn)，這與TPVB 僅阻滯單側(cè)交感神經(jīng)有關(guān)。

綜上所述，接受TPVB 的非氣管插管保留自主呼吸肺葉切除術(shù)患者圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛效果確切并持久，術(shù)后T 淋巴細(xì)胞免疫功能抑制得到一定程度提高。因此TPVB 和EB 都可以安全有效地用于非氣管插管保留自主呼吸肺葉切除術(shù)患者，TPVB 可作為EB 的替代方案用于該類圍手術(shù)期患者的鎮(zhèn)痛。