膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎射頻治療研究進(jìn)展

李民仆 胡佳琦 溫春蕾 張 娟,2

（1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，杭州 310053； 2浙江省中醫(yī)院麻醉科，杭州 310006）

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是一種常見于滑膜關(guān)節(jié)的退行性病變，可造成關(guān)節(jié)軟骨退化損傷，關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨質(zhì)增生等[1]。在四肢關(guān)節(jié)中多為膝骨關(guān)節(jié)炎(knee Osteoarthritis, KOA)，KOA也是最常見的膝關(guān)節(jié)疾病之一。國內(nèi)的統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國約有3%的人患有OA，KOA占大部分比例[2]。隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會，KOA在人群中有如此高的發(fā)病率，公共衛(wèi)生系統(tǒng)所面臨的壓力巨大，如何有效治療KOA成為相關(guān)領(lǐng)域的熱議話題。

不幸的是，由于KOA本質(zhì)是一種退行性病變，臨床尚無法治愈。在藥物干預(yù)之前，有物理治療、運(yùn)動鍛煉、減輕體重等輔助治療措施[3～5]。一般認(rèn)為消炎鎮(zhèn)痛藥是治療KOA的首選用藥，但長期服用后往往產(chǎn)生不良反應(yīng)[6,7]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素或玻璃酸鈉被認(rèn)為可緩解關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥及促進(jìn)軟骨修復(fù)，重復(fù)注射可維持療效，但數(shù)年后效果仍會下降[8,9]。全膝關(guān)節(jié)置換(total knee arthroplasty, TKA)手術(shù)被認(rèn)為是唯一有效的終極辦法，但仍有部分病人術(shù)后效果不佳或存在長期的手術(shù)后疼痛[10]。KOA病人對疼痛治療的迫切需求，催生了射頻(radiofrequency, RF)技術(shù)在該領(lǐng)域的應(yīng)用。

RF技術(shù)屬于物理治療的一種特殊類型，常針對相關(guān)神經(jīng)進(jìn)行物理刺激而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，在慢性疼痛的治療中有其獨(dú)特的優(yōu)勢。自2011年Choi[11]第一次介紹將射頻技術(shù)應(yīng)用于KOA的治療中以來，后續(xù)的文獻(xiàn)報(bào)道初步顯示該治療方法有助于緩解疼痛，改善軀體功能，提高生活質(zhì)量[6,12]。RF技術(shù)作為一個微創(chuàng)療法有極大的研究及應(yīng)用價(jià)值，雖然在國內(nèi)外被持續(xù)關(guān)注，但仍未在臨床大規(guī)模應(yīng)用。目前尚無系統(tǒng)的討論RF治療KOA的機(jī)制、方法、療效等問題，本文對近年來國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、膝關(guān)節(jié)神經(jīng)支配

膝周神經(jīng)(genicular nerves)的組成十分復(fù)雜，通常被認(rèn)為是多條神經(jīng)的分支組合而成，包括股神經(jīng)（隱神經(jīng)），坐骨神經(jīng)（腓總神經(jīng)，脛神經(jīng)），閉孔神經(jīng)[13]。綜合文獻(xiàn)認(rèn)為，膝關(guān)節(jié)神經(jīng)分布可分為淺層的皮神經(jīng)和深層支配關(guān)節(jié)的神經(jīng)。淺層：前部為股中間皮神經(jīng)分布，后部為股后皮神經(jīng)分布。深層：外側(cè)由腓總神經(jīng)呈網(wǎng)狀密集分布；上內(nèi)側(cè)主要為隱神經(jīng)分布區(qū)；下內(nèi)側(cè)為隱神經(jīng)和脛神經(jīng)分布；脛神經(jīng)同時分支支配關(guān)節(jié)內(nèi)部；偶見閉孔神經(jīng)參與膝后神經(jīng)支配[6,14,15]。

二、射頻治療

RF技術(shù)包括傳統(tǒng)的射頻（熱凝）消融術(shù)(radiofrequency ablation, RFA)，脈沖射頻術(shù)(pulsed radiofrequency, PRF)，低溫射頻消融術(shù)(cooled RFA,CRF)[13]。RF技術(shù)的原理、參數(shù)及療效目前還沒有統(tǒng)一的結(jié)論，這就導(dǎo)致不同的研究團(tuán)隊(duì)所采用的技術(shù)方法存在較大差異，但是通過對眾多臨床試驗(yàn)及病例報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)仍能得出結(jié)論，通過RF技術(shù)治療KOA或是TKA術(shù)后疼痛有最長達(dá)1年左右的疼痛緩解和生活質(zhì)量改善，并且具有創(chuàng)傷小及并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[6,16]。針對RF治療KOA的具體問題，分述如下。

1.影像引導(dǎo)和目標(biāo)位點(diǎn)

RF治療KOA主要針對目標(biāo)區(qū)域的感覺神經(jīng)，雖然有體表標(biāo)志可供參考，且射頻開始前會通過刺激電流證實(shí)針尖位于目標(biāo)神經(jīng)附近，但由于個體差異和解剖變異的存在，影像引導(dǎo)仍然不可或缺[17]。尚未見使用CT或MR引導(dǎo)進(jìn)行治療的報(bào)道，臨床上多為超聲和X線透視（C形臂）單獨(dú)使用，也有學(xué)者先使用X線定位出骨性標(biāo)志，再使用超聲定位神經(jīng)分支[18]。超聲相較于X線，具有便宜、便攜、無輻射，實(shí)時顯影針尖及組織等優(yōu)點(diǎn)，甚至在條件允許時可以看到目標(biāo)神經(jīng)，而X線的好處在于對骨骼顯影更加清晰且具有立體感，并且可提供關(guān)節(jié)腔的直觀結(jié)構(gòu)以進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)操作，目前缺乏二者比較的研究。

（1）超聲引導(dǎo)：超聲引導(dǎo)下RF治療KOA常應(yīng)用膝周神經(jīng)叢和膝周神經(jīng)組成支兩種目標(biāo)點(diǎn)。Santana 等[19]研究了膝關(guān)節(jié)上外側(cè)、上內(nèi)側(cè)、下內(nèi)側(cè)神經(jīng)叢的RFA治療，目標(biāo)點(diǎn)位于股/脛骨干與其內(nèi)外上髁連接處。穿刺時超聲探頭在股骨內(nèi)側(cè)冠狀面上定位出該連接點(diǎn)，再以該點(diǎn)為中心旋轉(zhuǎn)探頭90°，然后從關(guān)節(jié)前側(cè)進(jìn)針至股骨水平面中點(diǎn)，最后依靠神經(jīng)刺激找到目標(biāo)神經(jīng)。該方法操作簡單，但比較依賴最終的神經(jīng)電刺激，由于膝周神經(jīng)多為終末細(xì)小神經(jīng)，在未引出神經(jīng)刺激反應(yīng)時，治療效果相對較差。Yasar和Kesikburun[20,21]通過研究尸體神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)，認(rèn)為僅完成上內(nèi)側(cè)和下內(nèi)側(cè)膝周神經(jīng)叢PRF，也足以緩解KOA帶來的疼痛，并提供了另一種更為詳細(xì)的穿刺定位思路，上內(nèi)側(cè)穿刺時，先定位股骨內(nèi)上髁處的內(nèi)收肌結(jié)節(jié)，再調(diào)整顯影大收肌肌腱及其附著處，此時內(nèi)收肌結(jié)節(jié)頂端前1 cm附近的骨皮質(zhì)處即為目標(biāo)點(diǎn)；下內(nèi)側(cè)穿刺時，探頭置于脛骨內(nèi)上髁，定位內(nèi)側(cè)副韌帶，然后顯影內(nèi)側(cè)副韌帶附著處，此時目標(biāo)點(diǎn)位于脛骨內(nèi)上髁最高點(diǎn)和內(nèi)側(cè)副韌帶附著點(diǎn)中點(diǎn)的骨皮質(zhì)處。相對于前一種方法，該方法定位更精確，但需要有較好的超聲設(shè)備以及操作人員豐富的解剖知識。

Vas等[22]則報(bào)道了超聲引導(dǎo)下4個RF電極單獨(dú)行隱神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、股神經(jīng)、皮下神經(jīng)叢、髕周神經(jīng)叢、腘神經(jīng)叢PRF治療的案例，穿刺路徑為臨床上這些神經(jīng)穿刺的常規(guī)路徑。其中作者提到髕周叢的目標(biāo)點(diǎn)在髕骨皮下的上下側(cè)及內(nèi)外側(cè)，對股神經(jīng)行PRF是為了松弛股四頭肌從而改善膝關(guān)節(jié)活動度，以及病人術(shù)后復(fù)查的膝關(guān)節(jié)X線片上可見關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改善。目前類似的以單獨(dú)神經(jīng)為目標(biāo)的報(bào)道不多，其可行性以及療效需要進(jìn)一步的研究探討。

（2）X線引導(dǎo)：X線引導(dǎo)下RF治療KOA目前報(bào)道有膝周神經(jīng)叢和膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)兩種目標(biāo)點(diǎn)。El-Hakeim等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)X線引導(dǎo)下膝周神經(jīng)RFA和口服藥物治療的單盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，目標(biāo)點(diǎn)也是膝關(guān)節(jié)的上外、上內(nèi)、下內(nèi)側(cè)神經(jīng)叢。操作時在膝下墊一薄枕，前后位片清晰顯影關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)（關(guān)節(jié)間隙清晰等寬）后，向骨干與骨髁連接點(diǎn)進(jìn)針直至觸及骨面，依照X線側(cè)位片圖像進(jìn)行調(diào)整，使針尖位于該處骨橫斷面的前2/3與后1/3交界處，然后通過電刺激尋找目標(biāo)神經(jīng)。如前所述，X線引導(dǎo)對骨性結(jié)構(gòu)的顯影更具立體感，體表解剖可在一定程度上指導(dǎo)穿刺，但同樣非常依賴最后的神經(jīng)電刺激來尋找神經(jīng)，并且電刺激結(jié)果不佳時更為被動，穿刺以及調(diào)整過程無法實(shí)時顯影也是一大不足。

Masala等[24]團(tuán)隊(duì)報(bào)道了X線引導(dǎo)下膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)PRF治療KOA的方法，拍攝關(guān)節(jié)正位片后調(diào)整體位使關(guān)節(jié)腔清晰顯像，進(jìn)針點(diǎn)選在關(guān)節(jié)前外側(cè)，平行于關(guān)節(jié)間隙進(jìn)針，調(diào)整針尖最后位于關(guān)節(jié)間隙中央。該方法彌補(bǔ)了超聲在關(guān)節(jié)腔顯影方面的缺陷，可以將射頻范圍擴(kuò)大至關(guān)節(jié)腔內(nèi)，提供了新的治療思路。目前尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)行RFA治療的報(bào)道。

2.射頻類型及參數(shù)

周圍神經(jīng)中傳導(dǎo)痛覺的為C纖維和A-δ纖維，直徑較細(xì)且表面無或少髓鞘，而傳導(dǎo)觸覺(A-β)和負(fù)責(zé)運(yùn)動的神經(jīng)，直徑較粗且有髓鞘包裹，前者對溫度的耐受性明顯低于后者。根據(jù)對痛覺神經(jīng)及其周圍組織產(chǎn)生作用的不同，常把RF治療分為3類。

（1）RFA：RFA通過電流作用增加分子間摩擦力，使針尖附近的組織溫度上升，毀損目標(biāo)神經(jīng)，破壞周圍組織，阻斷疼痛信號的傳導(dǎo)。治療過程中，通過控制溫度可以選擇性的破壞痛覺纖維。一般認(rèn)為針尖溫度達(dá)到45℃后，即可產(chǎn)生神經(jīng)組織破壞作用。有研究認(rèn)為部分毀損后的神經(jīng)會再生，可能是和髓鞘的再生有關(guān)，但再生神經(jīng)的功能同前相比會明顯下降[25,26]。臨床中治療脊柱關(guān)節(jié)疾病時RFA通常設(shè)置溫度為80 ～ 90℃[27]，治療KOA的報(bào)道中，溫度常見在60 ～ 80℃間，多為70℃。各個團(tuán)隊(duì)選取的RFA持續(xù)時間也從90 s到270 s不等，多為90 s，可能是考慮到過高的溫度或過久的時間會導(dǎo)致病人產(chǎn)生不適，部分研究者采用注射少量利多卡因來緩解病人治療時的疼痛[11,19,23,28～30]。

（2）PRF：PRF是RFA之后出現(xiàn)的另一種可選模式，該模式下針尖溫度一般設(shè)置為42℃，產(chǎn)生每秒鐘2次，每次20 ms的45 V脈沖電，放電間歇期有利于組織溫度恢復(fù)，可在不造成神經(jīng)和組織損傷的情況下產(chǎn)生治療效果[31]。Sluijter等[32]認(rèn)為，PRF緩解疼痛存在兩方面的原理，一是抑制痛覺神經(jīng)C纖維的興奮性從而產(chǎn)生即刻的鎮(zhèn)痛效果；二是作用于免疫細(xì)胞，尤其是在肩或膝關(guān)節(jié)，減少致炎因子的產(chǎn)生來長期緩解疼痛。Moffet等[33]的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究了PRF對外周疼痛的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)PRF對內(nèi)源性阿片前體及相應(yīng)的阿片肽的mRNA表達(dá)有上調(diào)作用。Gulec等[34]行膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)PRF治療取得了良好結(jié)果，并認(rèn)為原理是PRF具有軟骨保護(hù)或促進(jìn)再生功能，電場的作用促進(jìn)了軟骨細(xì)胞增殖和軟骨基質(zhì)的合成。PRF的優(yōu)勢在于避免了治療性神經(jīng)損傷，該損傷導(dǎo)致的神經(jīng)痛常難以控制，劣勢在于疼痛緩解的持續(xù)時間可能較RFA短[35]。但在一項(xiàng)將PRF技術(shù)作用于大鼠坐骨神經(jīng)傳入軸突的研究中，研究人員也觀察到神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)的細(xì)小損傷，其中無髓鞘纖維的表現(xiàn)更加明顯[36]。臨床上使用PRF技術(shù)治療疼痛疾病時溫度設(shè)置一般為42℃，治療KOA的報(bào)道中也是如此，持續(xù)時間從240 s到900 s不等，多為480 s或600 s[21,22,24,34,37～42]。Gulec等[34]的研究還同時比較了膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)單針和雙針PRF治療的療效差異，3個月的隨訪表明雙針較單針治療更加有效，可能是因?yàn)殛P(guān)節(jié)腔空間較大而雙針比單針的作用范圍廣，這提示RF技術(shù)的療效不僅和溫度及時間相關(guān)，和作用范圍也有關(guān)系。

（3）CRF：CRF通常采用水冷式射頻(water-cooled radiofrequency, wCRF)，但相較于RFA和PRF，目前臨床使用并不多見。wCRF技術(shù)原理類似于傳統(tǒng)的RFA，都是通過溫度產(chǎn)生去神經(jīng)作用，但是在針尖加入了循環(huán)水裝置，可讓電極導(dǎo)入更多的能量從而產(chǎn)生更大的球形消融范圍，同時保證針尖處的溫度不至于過高造成組織損傷。更大的消融范圍也會更徹底的毀損神經(jīng)，獲得更久的疼痛緩解效果，再次證明RF技術(shù)的療效可能和作用范圍相關(guān)[43,44]。

3.治療效果

目前關(guān)于RF治療KOA的文獻(xiàn)報(bào)道較多，但高水平的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)報(bào)道很少。對于KOA治療效果的評價(jià)指標(biāo)，尤其是對膝關(guān)節(jié)功能以及病人生活質(zhì)量的評定，學(xué)界尚無普遍認(rèn)可的方法，所以各個研究團(tuán)隊(duì)所采用的療效評價(jià)方法差異很大，目前得到廣泛認(rèn)同的是利用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)評估疼痛程度，骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC)評估生活質(zhì)量。

RFA用于KOA治療比較最標(biāo)準(zhǔn)的RCT見于Choi[11]的研究，他的團(tuán)隊(duì)針對膝周神經(jīng)使用RFA與假RFA（局部麻醉）進(jìn)行療效對照，術(shù)后第3月的隨訪表明試驗(yàn)組的VAS遠(yuǎn)低于對照組，但只有約一半的試驗(yàn)組病人還保持有至少50%的疼痛緩解。其他的RCT多比較了RFA技術(shù)與包括局部麻醉、關(guān)節(jié)腔注射等其他治療方式，隨訪時間從1月到半年不等，在不同時間段都顯示出試驗(yàn)組的療效更優(yōu)[23,30,45,46]。使用PRF治療KOA的文獻(xiàn)中，尚未發(fā)現(xiàn)RCT報(bào)道，但是眾多非RCT文獻(xiàn)顯示治療后有1月到1年的病情改善，盡管總體療效一般，可能是PRF更適合于神經(jīng)病理性疼痛的治療。CRF治療KOA臨床應(yīng)用較少，最新的一項(xiàng)RCT報(bào)道比較了CRF和關(guān)節(jié)腔激素注射，在術(shù)后各隨訪節(jié)點(diǎn)都顯示出CRF明顯的疼痛緩解和功能改善[47]。值得一提的是，雖然部分文獻(xiàn)未明確提及，三種RF類型在術(shù)后至術(shù)后3個月的近期療效方面都表現(xiàn)出明顯的疼痛緩解和功能改善，但經(jīng)過粗略的計(jì)算后發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后6個月的時間點(diǎn)進(jìn)行回訪，行CRF治療的病人中疼痛緩解仍超過50%的比例似乎要高于RFA以及PRF組(74%[47]vs.64%[19]，40%[22])，仍然反映出療效和作用范圍可能的相關(guān)性。

4.并發(fā)癥

RF治療作為一種微創(chuàng)手段，整體的不良反應(yīng)及并發(fā)癥較傳統(tǒng)治療和手術(shù)治療明顯減少，一般認(rèn)為可能包括治療區(qū)域麻木、感覺異常、神經(jīng)痛和肌力下降、血腫等，多表現(xiàn)為術(shù)后一過性不適。Kim等[13]研究了27篇關(guān)于RF治療KOA圍術(shù)期并發(fā)癥的文獻(xiàn)，認(rèn)為產(chǎn)生主要并發(fā)癥的原因是該部位血管和神經(jīng)常緊密伴行，且這些血管對周圍結(jié)構(gòu)以及遠(yuǎn)端下肢的血供具有重要作用，影像技術(shù)目前無法確保清晰顯示這些血管，穿刺時血管損傷發(fā)生率總體在40%以下，一旦發(fā)生可導(dǎo)致假動脈瘤、動靜脈瘺、關(guān)節(jié)腔血腫和/或髕骨壞死的形成。

三、局限性

RF技術(shù)在慢性膝痛尤其是KOA中的應(yīng)用越來越廣泛，相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道也越來越多，但多數(shù)是小樣本的研究和病例報(bào)道，少有高水平RCT。已有研究的隨訪時間也普遍偏短，很少有隨訪超過半年的報(bào)道。目前沒有團(tuán)隊(duì)研究在選取不同的RF類型、RF目標(biāo)點(diǎn)進(jìn)行治療時的療效差異，以及影像引導(dǎo)方式的整體收益比較。這些因素導(dǎo)致關(guān)于該技術(shù)療效的系統(tǒng)評價(jià)難度上升，可靠性下降，尤其是遠(yuǎn)期評價(jià)。

其次，缺乏統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，多個團(tuán)隊(duì)在臨床中采用同一種治療手段卻有多種不同的參數(shù)，這可能導(dǎo)致同樣的治療過程不可復(fù)制，臨床難于推廣，并成為將來進(jìn)行多中心研究的阻礙之一。關(guān)于RF技術(shù)本身，雖然已問世多年，但對其原理的研究依然不夠透徹。已有的理論可部分解釋治療效果，但更微觀的機(jī)制，如神經(jīng)的細(xì)微結(jié)構(gòu)和功能的具體變化，作用部位的局部理化環(huán)境改變等，仍需要相關(guān)的高質(zhì)量研究來解釋。

四、展望

未來關(guān)于該問題的研究尚有多種方向可以考慮。如KOA在臨床中，各年齡段、性別、種族的發(fā)病率和病程進(jìn)展可能存在不同，則RF治療的類型、干預(yù)的時間點(diǎn)以及是否需結(jié)合其他療法等問題，可進(jìn)行更加細(xì)致的研究分析。此外，關(guān)于穿刺引導(dǎo)過程，諸如影像工具、穿刺進(jìn)針點(diǎn)、穿刺角度和深度的選取等，如果能被進(jìn)一步優(yōu)化，也可能提高穿刺的成功率以及降低損傷率。

五、結(jié)論

隨著人均壽命的延長，退行性疾病帶來的健康問題必定會成為一大健康威脅。膝關(guān)節(jié)是人體重要的承重關(guān)節(jié)，慢性疼痛尤其是KOA會嚴(yán)重降低病人的生活質(zhì)量。中重度或頑固性KOA病人，從傳統(tǒng)的治療方法中獲益較少并且要承受其眾多的不良反應(yīng)。TKA手術(shù)也只能解決一部分病人的問題，仍有部分病人手術(shù)療效不佳或是不具備手術(shù)治療的條件。針對疼痛治療的RF技術(shù)已顯示出較好的治療效果和較高的安全性，可成為這些病人的另一種選擇，但該技術(shù)仍然存在一些缺陷，此后的研究可能會逐步完善。綜合來看，在病人和醫(yī)師中宣傳推廣這一較新的技術(shù)，具有十分重要的意義。