氫氣輔助治療慢性傷口的研究進(jìn)展

田孝苗，陽世偉

慢性傷口又稱慢性難愈合創(chuàng)面或慢性創(chuàng)面[1]，是一類“不能通過正常、有序、及時(shí)的修復(fù)過程，且修復(fù)后不能恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)和功能”的傷口[2]，通常接受臨床1個(gè)月以上的治療，傷口創(chuàng)面仍未出現(xiàn)較為明顯臨床療效，無愈合傾向，而這里所指的1個(gè)月并非完全絕對[3]。常見的慢性傷口類型有糖尿病足潰瘍、壓瘡、靜脈潰瘍、動脈潰瘍、手術(shù)后切口感染和創(chuàng)傷感染六大類[4]。隨著經(jīng)濟(jì)、社會的發(fā)展，肥胖和糖尿病的發(fā)生率不斷增高，隨著老齡化的發(fā)展，慢性傷口的發(fā)病率也在逐年增高。慢性傷口的高發(fā)病率、高患病率、高費(fèi)用、難治愈已成為醫(yī)療保健的難題,慢性傷口的愈合是一個(gè)極其緩慢而復(fù)雜的過程，一旦發(fā)生將給病人帶來巨大的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)[5]。慢性傷口病因和發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，處理起來極為麻煩。局部治療服從全身治療、病因治療服從創(chuàng)面處理是慢性傷口治療總的原則。氫氣無嗅、無味、無色，是一種具有雙原子的生理惰性氣體，是一種強(qiáng)氧化劑，具有一定的還原能力，最早由瑞士化學(xué)家Philippus于1520年發(fā)現(xiàn)[6]。近些年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)氫氣具有抗氧化應(yīng)激損傷、抗炎癥、抗凋亡等作用。本研究將從氫氣的特性、作用機(jī)制、給藥方式和慢性傷口管理的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 氫氣的特性

氫氣分子量小且呈電中性，具有高度生物膜穿透性和細(xì)胞內(nèi)彌散能力，可靶向細(xì)胞器，包括線粒體和細(xì)胞核,能進(jìn)入正常組織內(nèi)，也能進(jìn)入缺血性區(qū)域，還能透過血腦屏障[7-8]。氫氣可以很容易地穿透皮膚，并通過血液流遍全身[9]。氫氣是一種弱還原劑，其氧化還原反應(yīng)只有在強(qiáng)氧化劑引起組織損傷時(shí)才會發(fā)生。氫分子由于低分子量，可以很容易地透過細(xì)胞膜擴(kuò)散，迅速到達(dá)產(chǎn)生活性氧或儲存遺傳信息的細(xì)胞核，并保護(hù)這些細(xì)胞器免受氧化損傷。有害的活性氧(如羥基自由基)是強(qiáng)氧化劑，可引起組織損傷，而有益物質(zhì)(如超氧化物和過氧化氫)則通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化機(jī)制?？寡趸瘎?，如維生素C，可以不加選擇地消除有害的和有益的活性氧。因此，不能抑制與氧化應(yīng)激相關(guān)條件的發(fā)生或進(jìn)展[10]。臨床上運(yùn)用廣泛的氧氣，高濃度、長時(shí)間吸入會產(chǎn)生氧療副作用。然而，氫氣即使在高濃度下也沒有細(xì)胞毒性作用，氫氣與氧氣結(jié)合會產(chǎn)生水，多余的水可通過呼吸排出體外[11]。Abraini等[12]研究發(fā)現(xiàn)，1%氧氣聯(lián)合50%氦氣和49%氫氣混合可幫助潛水者預(yù)防減壓病和氮昏迷,具有安全性。

2 氫氣的作用機(jī)制

2.1 抗氧化應(yīng)激作用

2007年，日本學(xué)者Ohsawa等[13]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，吸入2%的氫氣能夠在不影響其他活性氧生理功能的情況下，選擇性清除羥基和過氧亞硝基陰離子,改善腦梗死面積，改善腦功能。此后，氫氣在多種動物疾病模型中均表現(xiàn)出良好的防治作用，并初步在臨床試驗(yàn)中取得類似的防治效果。

2.2 抗炎作用

2001年的1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，呼吸高壓氫氣可以治愈寄生蟲引起的肝臟炎癥，這是首次證明氫氣具有抗炎作用[14]。氫氣主要通過降低如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等各種炎性因子水平[15]，達(dá)到抗炎的作用。

2.3 抗凋亡作用

2008年，Cai等[16]通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氫氣通過抑制神經(jīng)元凋亡來保護(hù)幼鼠腦神經(jīng)細(xì)胞。2017年，我國學(xué)者Ge等[17]綜述了氫氣通過上調(diào)或下調(diào)凋亡相關(guān)因子發(fā)揮抗凋亡作用，如氫氣抑制促凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)的X蛋白、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-12的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤-2、B細(xì)胞特大型淋巴瘤，氫氣通過調(diào)控特定通路內(nèi)和通路間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)一步抑制細(xì)胞凋亡。

3 給藥方式

3.1 吸入氫氣

Abraini等[12]研究將吸入氫氣用于潛水醫(yī)學(xué)，經(jīng)過長期潛水實(shí)踐證明，吸入氫氣安全、可靠。近年來不斷出現(xiàn)的氫氣吸入設(shè)備，如氫氣呼吸機(jī)、呼吸罩面具及鼻導(dǎo)管使氫氣吸入操作可行，且可控制氫氣濃度。Ohsawa等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠動脈血中的氫氣含量與吸入氫氣濃度劑量成正相關(guān)，并且檢測到靜脈血中氫氣含量的降低，說明吸入的氫氣伴隨著血液擴(kuò)散到了不同組織器官之中，被不同組織攝取利用。另一項(xiàng)研究顯示，氫氣的吸入并不會導(dǎo)致血壓的變化或者其他血液指標(biāo)的明顯改變，如溫度、pH和血氧含量的改變，這也證明了氫氣吸入無副作用，安全性較高[18]。

3.2 口服氫氣水

近年來研究發(fā)現(xiàn)，富氫生理鹽水在包括蛛網(wǎng)膜下腔出血在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有多種神經(jīng)保護(hù)作用[19]。在一項(xiàng)有關(guān)小鼠帕金森疾病模型的研究中，飲用富氫水可以緩解多巴胺能神經(jīng)元的損失[20]。也有研究表明，飲用氫氣水可以在一定程度上緩解抑郁癥[21]。

3.3 氫生理鹽水注射

氫生理鹽水注射分為腹腔注射和靜脈注射。注射氫生理鹽水可以對脊髓損傷模型發(fā)揮保護(hù)作用[22]。腹腔注射氫生理鹽水可改善蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的行為學(xué)改變，并提高生存率[23]。另有研究表明，對疾病動物模型進(jìn)行鞘內(nèi)注射氫生理鹽水可通過減少星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞而減少鼠的疼痛反應(yīng)[24]。

3.4 其他方式

有研究發(fā)現(xiàn)，溶解于生理鹽水的氫氣可以直接用來治療眼病，可改善大鼠視網(wǎng)膜損傷[25]。2012年，Kato等[26]報(bào)道稱，富含氫的電解溫水沐浴可以抑制紫外線導(dǎo)致的放射性皮膚損傷。2019年，Zhou等[27]將具有放射性皮膚損傷的小鼠隨機(jī)分為3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，向傷口噴灑富氫水和飲用富氫水兩組小鼠，傷口超氧化物歧化酶活性高于噴灑蒸餾水組，炎性因子水平低于噴灑蒸餾水組,傷口愈合時(shí)間短于噴灑蒸餾水組，且療效和氫離子濃度成正相關(guān)。

4 慢性傷口管理

4.1 慢性傷口發(fā)病現(xiàn)狀

據(jù)報(bào)道，慢性傷口在發(fā)達(dá)國家的一般人口中患病率為12%[28-29]。2012年—2013年，英國傷口病人為220萬例，相當(dāng)于英國人口的4.5%，其中，48.0%被定義為慢性傷口。在英國，國民處理傷口的總成本為451億英鎊，慢性傷口占30億英鎊[30]。傷口的流行和經(jīng)濟(jì)成本在全球范圍內(nèi)重復(fù)，慢性傷口影響了約40萬澳大利亞公民，約占該國總?cè)丝诘?.63%，占該國總開支(30億澳元)的2%[31]。美國國家醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃“醫(yī)療保險(xiǎn)”估計(jì)，2014年，大約820萬(14.5%)受益人為至少有一種類型的傷口或傷口相關(guān)感染，相當(dāng)于280億美元的保守成本[28]。慢性創(chuàng)傷的負(fù)擔(dān)超出了醫(yī)療資源的經(jīng)濟(jì)成本，對病人的身心都有影響，對他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生了負(fù)面影響。慢性傷口的副作用包括疼痛、惡臭、滲出物產(chǎn)生、出血、美學(xué)問題和行動不便[32],會導(dǎo)致一系列的心理社會后果，如抑郁、焦慮、尷尬和負(fù)面的身體形象，所有這些都會導(dǎo)致社會孤立，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)一步的心理社會后果[33]。

4.2 慢性傷口處理

慢性傷口病因和發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，處理起來極為麻煩?？偟脑瓌t為局部治療服從全身治療、病因治療服從創(chuàng)面處理。外科清創(chuàng)治療是局部治療的基礎(chǔ)和前提，在此基礎(chǔ)上，創(chuàng)面處理的方式多種多樣。負(fù)壓吸引[34]、智能敷料[35-37]、局部氧療[5]、富血小板纖維蛋白[38]、血紅蛋白噴霧劑[39]、干細(xì)胞[40]等多種治療慢性傷口的方法均取得較好療效，但都具有一定的局限性，且價(jià)格偏高。

5 小結(jié)

有研究認(rèn)為，炎癥反應(yīng)的延長是造成慢性傷口愈合延遲的最主要原因，氫氣已經(jīng)被證實(shí)具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡等作用[41]。在體外試驗(yàn)中，溶解于生理鹽水的氫氣被證實(shí)可以改善大鼠視網(wǎng)膜損傷，富含氫的電解溫水沐浴可以抑制紫外線導(dǎo)致的小鼠放射性皮膚損傷。但是，現(xiàn)有的研究多為體外研究，缺乏臨床研究，對輔助治療慢性傷口的臨床指導(dǎo)證據(jù)不足。未來研究的重點(diǎn)應(yīng)包括：①探究氫氣輔助治療慢性傷口的臨床效果的可行性和有效性；②進(jìn)一步進(jìn)行氫氣輔助治療慢性傷口的作用機(jī)制研究；③比較不同氫氣給藥方式、不同氫離子濃度對慢性傷口的輔助治療效果，以期最終為臨床治療慢性傷口提供可靠依據(jù)和手段。